从想法到市场:药物设计，开发和批准过程

摘要

新药的发现、设计和开发是一系列复杂的过程。它涉及很多利益相关者，天文数字的资金，大量的时间和精力。虽然药物开发过程需要研究人员付出很多努力，但新药获得美国FDA等监管机构批准的可能性非常小。这篇综述文章讨论了新药开发和批准过程的复杂性和各种挑战。

关键字

药物设计，药物开发，FDA批准，前药物，临床试验。

简介

一种新药将被开发成一种活性药物从其不活跃的形式通常需要最少10年到最多15年，并花费天文数字的研究机构。在开发和上市之前，要研究5000到10000种化合物，但其中一些化合物只得到美国FDA的批准，才能作为处方或用于其他医疗应用[1,2]。近年来，各种复杂的医疗病例和新型病原体及其耐药性的出现，使药物研究团队考虑各种参数，如人口统计资料对患者而言，致病生物的生命周期、疾病概况、治疗持续时间等[3 - 6]。

根据IMS对美国FDA、欧盟和日本PMDA等监管部门对新药和生物制剂的年增长率和审批率的统计，可以说，医药市场是最复杂的业务之一。这个行业的监管过程非常复杂审批流程由于各国监管机构的政策框架之间存在各种重大差异，[7]。

药物开发过程主要包括三个不同的阶段，如非临床阶段、临床前阶段和临床前阶段临床阶段．上述每个阶段都是为了确保所调查药物的质量、安全性和有效性。潜在的药物开发由生物化学和生理学的研究开始，疾病的发展高活性化合物[8,9,10]。然而，行业和监管机构最近的趋势表明，应该开发物有所值的药物。换句话说，生产具有成本效益的药物非常重要，这样才能将它们推向市场，并被医疗保健系统所采用。

鉴于上述原因，为了开发出具有成本效益和安全性的药物，各科技领域的专业人员一直在研究新的方法和系统。这些努力导致了开发各种新颖和先进的药物和药物递送方法，如纳米制药领域的分子工程和机器人技术。研究一直集中在各个领域，比如高性能计算、预测研究、先进的数据聚类技术、计算智能等，以发现、设计和开发先进的药物，以应对当前的挑战[12]。的跨学科应用使药物发现变得更加容易基因组学，蛋白质组学，生物信息学，以及包括组合化学、高通量筛选(HTS)、虚拟筛选、从头设计、体外、硅ADME筛选和基于结构的高效技术药物设计(13、14)。

计算机辅助药物设计的出现和纳米医学的出现，分子工程，组织工程和干细胞技术在药物开发领域提供了许多应用，将为目前存在的各种问题提供答案。“魔弹”概念在化疗中针对特定部位的成功启发了我们专注于开发多靶点药物，这将使阿尔茨海默病、艾滋病毒、帕金森病等复杂疾病的诊断和治疗取得进展。这些被称为混杂药物，即单个药物分子能够选择性地与多个受体相互作用，以诊断或治疗特定疾病[16,17]。

药物开发阶段

临床前阶段

这是在开发过程中开始的第一个也是最重要的步骤，其中包括审查相关领域的所有进展。除了生物分析技术基础设施，良好的实验室实践和验证是这一阶段的主要领域[17 - 22]。这一步骤有助于理解疾病过程的各个组成部分以及在药理学、化学、计算机应用等方面的其他参数，这将有助于将潜在药物制剂转化为治疗剂[23]。

电子病历在现代临床试验阶段已被广泛应用，以缓解医疗保健服务、试验效率、成本约束和质量[24]。这一举措有助于识别和登记适合特定试验的可能患者群体。

临床阶段

这一阶段的药物开发又分为四个亚阶段。通过临床前研究的分子实体必须在动物(通常是啮齿动物)中进行体内试验[25 - 27]。以大约有效剂量给予的药物用于测试对受试者染色体的潜在损害或毒性。这些测试的结果以及药理学和安全性数据被用于支持FDA的IND申请。然而，一些生物制药(大分子)在对受试者进行试验时引起的不可逆免疫原性反应的威胁可能导致许多候选药物[28]的失败。

阶段1:这一阶段测试化合物的适当剂量、安全性和药理学，但在一个小群体(通常为20至100人)的健康人类志愿者的密切监督下[29,30]。这一阶段还会筛选化合物以检查副作用。然而，某些化合物可能不会立即对某些人产生副作用。所以阶段之后是第二阶段的临床试验来克服第一阶段的缺点。剂量范围也可以在这一阶段找到临床试验关于不同年龄组的主题。

阶段2:在临床试验的这一阶段，研究人员在没有任何假设的情况下，对一组100-300名患者进行了研究。该研究考察了潜在药物的合适治疗剂量[31 - 33]。该阶段还会测试药物在受试者身上的安全性和有效性。

阶段3:这一阶段还将继续研究药物的安全性、疗效和有效性，与前一阶段相似，但在大量患者中，即1000到2000人。可以找到治疗剂量，并推测药物具有一定的治疗效果[34,35]。这些研究从剂量、靶点、给药系统等方面将新疗法与目前可用的最佳疗法进行比较。

阶段4:该阶段将在药物被证明具有治疗效果并获得许可后进行[37-39]。进行第四阶段试验的主要原因是为了找出-

•更多关于潜在药物的副作用和安全性

•与药物相关的长期风险和收益[40,41]

•药物广泛使用的影响

新药审批流程

当一种药物通过所有临床试验阶段时，研究人员向FDA申请新药申请以进行审查和建议，其中包括关于化学组成和制造过程、化合物的药理学和毒性、人体药代动力学、临床试验结果和建议标签[42]的临床前和临床研究信息。1992年《处方药使用者收费法》(PDUFA)通过向制药公司收取使用者费用，有助于促进审查过程。一旦审查完成，NDA可能会被批准或拒绝。如果药物未获批准，则向申请人提供原因以及可以提供哪些信息以使申请被接受。有时FDA会提出初步批准建议，要求在最终批准前纠正轻微缺陷或标签问题[43,44]。一旦一种药物被批准，就可以上市了。

一旦审查是全会，NDA可能会被批准或放弃。如果药物未获批准，申请人将被告知原因，以及需要提供哪些信息才能使申请被接受。有时FDA会做出初步的批准建议，要求在最终批准前纠正轻微的缺陷或标签问题。一旦一种药物被批准，它就可以上市[46,47]。

一些批准包含了初始营销后必须满足的条件，例如进行补充临床研究[48]。例如，FDA可能会要求上市后或4期研究，以检查早期药物在不同人群中的风险和收益，或在高风险人群中进行特殊监测[49,50]。或者，4期研究可能由发起人发起，以评估药物暴露的长期影响，优化营销剂量，评估对儿科患者的影响，或检查补充指定药物的疗效。上市后监测是重要的，因为即使是设计最完善的第三阶段研究也可能无法发现一旦产品被广泛使用后可能出现的所有问题。此外，早期产品可能更广泛地应用于在临床苦难中可能没有得到充分研究的群体，如老年患者。这个过程中的一个关键因素是医生报告任何不愉快的并发症。FDA已经建立了一个名为Medwatch的医疗报告项目来跟踪严重的不良事件[51]。在批准[52]后的前3年，制造商必须每季度报告一次药物不良反应，包括任何严重和意外不良反应的特别报告。

结论

潜在药物的开发始于疾病的生物化学和生理研究以及前药[53]的开发。他们的努力导致了开发各种新型和先进的药物和药物递送方法，如纳米医学，分子工程和机器人在制药行业。通过基因组学、蛋白质组学、生物信息学和高效技术的跨学科应用，药物发现变得更加容易组合化学高通量筛选(HTS)，虚拟筛选，从头设计，在体外，在硅ADME筛选，和基于结构的药物设计．出现计算机辅助药物设计并出现了纳米医学、分子工程、组织工程等干细胞技术在药物开发领域提供了大量的应用，并将为目前存在的各种问题提供答案[55 - 57]。

药物的发现、设计和开发经历了不同的阶段。药物开发的临床阶段又被分为亚阶段[58 - 60]。在临床试验的这一阶段，研究人员开始时没有对药物显示特定治疗效果的任何假设[61]。这种潜在药物先在动物身上试验，然后在健康志愿者身上试验，最后在病人身上试验，以显示治疗效果。使用患者受试者的最后人体阶段将在药物被证明具有治疗效果并获得许可后进行[62 - 64]。当一种药物通过所有临床试验阶段时，研究人员向FDA申请新药申请以进行审查和建议，其中包括关于化学组成和制造过程、化合物的药理学和毒性、人体药代动力学[65,66]、临床试验结果和拟议的标签等临床前和临床研究信息。上市后监测是重要的，因为即使是设计最完善的第三阶段研究也可能无法发现一旦产品被广泛使用后可能出现的所有问题。

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