诊断是什么?抑郁症的遗传分解

文摘

确定诊断为重度抑郁症(MDD)是复杂的,涉及到各种不同的组件的考虑和评级。包括一个商定的阈值以上症状的数量、症状持续时间、功能障碍,一集内持久性的症状,症状复发。虽然这些组件之间普遍接受医生,但尚不清楚他们是否反映部分表型之间的截然不同的生物。本研究的目的是调查的遗传病因学如何不同在不同的MDD组件。

32抑郁表型系统包含MDDbull组件创建使用心理健康问卷英国生物库中的数据。SNP-based遗传性和遗传相关性三个之前定义的抑郁症计算表型(广泛的抑郁,精神基因组学抑郁和23 andme定义联盟(包括),公司自我抑郁估计)和差异分析。

所有表型遗传(h2 SNP范围:0.102 - -0.162)和显示大量的遗传相关性与其他抑郁症表型(Rg范围:0.651 - -0.894(包括);0.652 - -0.837 (23 andme);0.699 - -0.900(广义抑郁症))。要求5或更多的症状和长时间发作持续时间SNP-based遗传效应最强,正面和负面的方向分别(平均增加1.4%;平均减少2.7%)。没有指出遗传相关性之间的显著差异。

虽然有一些变化,这两个基本症状、抑郁情绪和快感缺乏,主要反映表型的遗传病因学中加入更多的MDD组件。这些组件可以适当严重性指数;然而,遗传因素表型将没有和所有组件之间具有可比性。

关键字

重度抑郁症;表型;阈值;生物;精神病基因研究团

介绍

重度抑郁症(MDD)是一种常见的心理健康状况和残疾的主要原因1]。诊断MDD是一个复杂的过程作为一个依赖症状通常观察到人群中,表示应该超过一个正常反应病人的当前环境(2,3]。

定性研究调查初级保健医生考虑的因素在评估MDD的诊断。许多一致的主题出现,表明生物的出现症状,如体重减轻或增加,大萧条,功能障碍,发作持续时间和复发主要优势(4- - - - - -7]。鉴于医生参考指南做出诊断,这些发现并不令人惊讶很大程度上镜标准诊断与统计手册5 (DSM5)和11(国际疾病分类2,3]。医生之间的不同权重的这些组件导致不同意见两个MDD的诊断和严重程度。事实上,dsm - 5田间试验显示低诊断两分的临床医师之间的可靠性(k = 0.28, 95% CI: 0.20—-0.35) (8]。

如果这些组件做促进MDD的一个有效的概念化,这可能意味着MDD之间生理上的差异和宽大的存在抑郁表型不考虑的组件。这是重要的决定如果这些差异存在,它提供了生物学支持当前的诊断判据的有效性。

在生物数据和基因水平研究最新进展使我们探索多样化的MDD演示的生物学基础。抑郁症(MD)有明显的遗传成分,估计在20 - 50%的范围9- - - - - -12]。这是一个多基因的特征,这意味着遗传方差解释部分由多个单独的常见基因变异小影响人口(13]。由于其遗传结构,大样本大小的医学病例和控制需要识别这些变体(14]。因此,许多全基因组关联研究(GWAS)使用了一个务实的表型出现“微不足道”的方法,根据一个医学病例发现,自我报告,调查问卷反应。

由雷et al ., MD GWAS荟萃分析(15)确定44风险显著相关变量,包括表型从23 andme使用了六个版本的自我报告的问题询问参与者是否曾被诊断出患有临床抑郁症(16]。此外,霍华德et al。17]GWAS荟萃分析包括一个广泛的抑郁症的表现型派生的英国生物库通过自我报告反应问题的你见过全科医生/神经精神病学家,焦虑或抑郁?”(18]。这种方法是通过高合理这些最小的表型和基因之间的相关性显示当前黄金标准欧洲血统的MD表型;即精神基因组联盟(包括)含有大量的情况下根据结构化诊断访谈确定。遗传相关性是0.85 (SE = 0.03)和0.87 (SE = 0.04)分别为23 andme和广泛的萧条表型(17]。

这些结果可能支持使用的两个最小的表型(23和我和广义抑郁症)显示很大一部分与更严格的MD表型相关的基因变异是共享的。另外,作为黄金标准包括表型的相关性明显不同于团结,这些最小的表型可能显示不同的遗传位点,说明部分从生物的角度不同的表型。Cai et al。19)提供一个在遗传学最小表现型的综合分析方法。使用英国生物库,多个最小表型比较严格的定义的医学博士,来自对复合性国际诊断Interview-Short形式(CIDI-SF) [20.]。相对于最小的表型,严格的MD表型显示更高SNP-based遗传和基因之间的相关性最低限度和严格定义的MD表型从1方面有显著的差异。

这些结果可以解释在两个方面。首先,最小的表型可能包括额外的信息不相关或特定于抑郁症的诊断,如寻求治疗或焦虑。然而,它也可能bebull最小表型捕获温和的情况下,不会满足完整的诊断标准,或尚未系统地评估组件的MD。例如,集复发可能反映了更高的负担,并有可能涉及一些不同的生物学途径单一事件的陈述。在这个场景中,专注于复发性抑郁会导致增加SNP-based遗传性和遗传相关性金本位MD表型相对于单一事件抑郁,如图所示,Cai et al。有趣的是,如果这种解释是正确的,MD表型的遗传病因学与复发可能不同,导致影响该组件特定的生物学途径的可能性。

据我们所知,没有研究系统地调查了这个解释。我们使用遗传分析来确定不同星座的MD组件揭示遗传病因学的变化。根据医学的诊断标准和注意事项从初级保健提供者文献所示,我们将MD分解成5关键组件:

•5或更多的9的存在抑郁症状在第五版上市。

•功能障碍。

•事件持续时间。

•在集抑郁症的持久性。

•复发。

注意症状数量,计算包括两个基本症状、抑郁情绪和快感缺乏,至少有一个主要症状必须支持在所有情况下。

本研究使用心理健康数据从英国生物库定义32萧条表型系统包含五种组件。通过评估模式SNP-based遗传和基因之间的相关性32萧条表型和当前欧洲血统的黄金标准包括MDD群,我们的目标是探讨MD表型的遗传病因学不同的五个组件。作为一个次要目标,我们重复的遗传相关分析有两个最小的表型(23 andme自述和广泛的抑郁症)来确定这些定义显示微分模式包括队列,符合最小表型占MD组件不同的度。

数据

英国生物库,502655人的健康研究,用于本研究[21]。我们使用反应的CIDISF组成部分,心理健康问卷(MHQ)来定义我们的表型(20.,22]。这个自愿以网络问卷调查是在157366年完成英国生物库参与者完成调查问卷时,45岁至82岁之间。

特征的表型

CIDI-SF包含相关问题一个人一生中最严重的抑郁发作(20.]。五个组件从CIDI-SF MD定义问题,对应:集复发(2个或更多的抑郁发作在一生),5个或5个以上抑郁症状的存在,很长一段事件持续时间(集> 6个月),出现功能障碍(影响生活/活动“有点”或“很多”)和抑郁症状的持久性事件(感到抑郁“几乎每天”或“每天”)。为简便起见,这些组件将被称为复发症状,持续时间、损伤,分别和持久性。对于每一个组件,我们得到一个二进制变量指示如果个人支持抑郁症的这个特殊的方面。更多的细节如何这些二进制变量定义请参阅补充(图1)。

基地表型第一次被创建时,识别那些支持至少一个红衣主教的抑郁症的症状(抑郁情绪、快感缺乏)。在这些个体,存在与否的每个5二进制组件被确定。每个人可以支持0到5之间的组件,导致共有32个不同表型计算Σ所示(图1)。

图1:研究设计的工作流。a .)关键方法步骤的流程图。缩写:UKB-UK生物,PCGC-Phenotype相关基因型相关性,LDSC-Linkage失衡得分回归,包括精神基因研究团,MDD-Major抑郁症b)描述的32个表型。图1 b提供了每个表型构成的图形图像。每次定义组件添加一个额外的表型。把所有可能的组合从每个之外创建一个可能的32个不同的表型。椭圆已经包含在图代表了额外的表型不包括在图中。

每个表型的命名约定在剩下的纸与哪些组件支持是指定状态(补充图2)。例如,表现型“基数+复发+障碍”反映了所有人支持至少一个主要症状,报告超过一个主要的抑郁发作,至少有些功能受损最严重的事件。我们使用术语“浓缩”指表型的数量因素支持,除了红衣主教症状(0到5)。参与者被指定为一个控制如果他们不支持一个项目所需的表型。红衣主教的症状,例如,在实例复发和障碍所需状态,只要任何三个组件不支持;参与者将被指定为控制。

图2:分析SNP-based抑郁症的遗传表型。a .)SNP-based遗传评估每个表型的负债规模按表型浓缩分组。表现型浓缩定义为组件的数量被认为是定义状态。b .)趋势SNP-based遗传表型浓缩的估计。每个点估计代表的平均差异SNP-based遗传相关的表型需要支持的基本症状。主要症状表型是参考下表现型浓缩一级。误差线代表SNP-based遗传可能性的差异估计标准误差和平均被反变量加权平均数的浓缩。c .) Trend in SNP-based heritability estimates by component. Each point estimate represents the average difference in SNP-based heritability induced from the addition of the component. Estimates are further grouped by level of phenotype enrichment. The point estimate with a phenotype enrichment of 1 is the cardinal symptoms phenotype and as such does not show any change due to the presence of no additional components. It is included for completeness. Errors bars represent standard errors of the difference in SNP-based heritability estimates and averages were taken as the inverse-variance weighted mean from all component comparisons Within the enrichment group.

因此,作为抑郁症表型包括多个组件,控制的数量也会增加由于更多的参与者而不是支持一个特定的组件(补充图3)。这种方法定义的评估控制及其影响结果,参考补充信息。

图3:分析在三之前定义的抑郁症表型遗传相关性。a .)一个热图每个表型的遗传相关性估计。表型定义显示在x轴上。之前定义的三个抑郁症表型都显示在y轴。注意:传说显示了相关的规模估计在0.65和0.85之间的比较。b .)趋势由表型遗传相关性估计定义了包括抑郁症浓缩。点估计显示的平均差异相对于主要症状只有表型遗传相关性。这是显示为表型的参考点在第一级浓缩。 Error bars represent the standard errors of the difference.

控制没有“double-screened”的存在其他精神疾病,包括医学博士,为了避免向上偏压SNP-based遗传性和遗传相关性估计(23- - - - - -25]。然而,参与者被排除在外独立的情况下/控制状态如果他们认定为可能对精神分裂症、双相情感障碍或药物滥用(Nexcluded = 3032)。这是通过个体的自我报告thebull障碍或相关药物(补充图4)基因数据质量控制,SNP-based遗传性和遗传相关性。

图4:趋势遗传相关性估计组件。a .)趋势使用包括定义抑郁症表型遗传相关性的比较计算。b .)趋势使用23 andme定义抑郁症表型遗传相关性的比较计算。c .)趋势使用广泛的抑郁症表型遗传相关性的比较计算。每个点估计代表averagebull差异基因相关诱导的组件。估计通过表型水平浓缩进一步分组。表现型浓缩为1的点估计是红衣主教的症状只有表型,这样不会显示任何变化由于没有额外的组件。 It is included for completeness. Errors bars represent standard errors of the difference in genetic correlation estimates and averages were taken as the inverse-variance weighted mean from all component comparisons within thebull enrichment group.

质量控制

参与者在最后的样本无关和欧洲血统确定使用先前描述的分析管道(补充方法)(21,26,27]。共有560173个基因分型和9940918年估算snp仍在QC。单核苷酸多态性的基因被用来估计遗传和估算snp werebull用于计算遗传相关性。

SNP-based遗传

表现型Correlation-Genetic相关性(PCGC;https://github.com/omerwe/S- PCGC)被用来估计thebull SNP-based 32抑郁症的遗传表型。样品确定是健壮的和非正常协变量的影响的病例对照研究28,29日]。PCGC估计SNP-based遗传回归表型的相关性在每一对个体之间遗传相关性而占指定的协变量的影响。将负债规模,人口普遍认为等于样本流行应用程序之前任何排除标准为每个32表型(补充Figurebull 3),推荐的主要组织相容性复合体(MHC)地区被(6号染色体;28866528 bp 33775446 bp)减少的总数SNP用来估计SNP -基于遗传- 554059 (30.]。基因分型结果第一个6基因主成分,批处理和评估中心不包括所有表型。

遗传相关性

遗传相关性计算利用连锁不平衡分数回归(LDSC) [31日]。LDSC被选为分析所需的汇总统计PCGC估计没有可用的三个外部MD表型和我们没有访问个人层面的数据来计算这些。每个32表型的相关性估计三个抑郁症表型(英国生物库大萧条[18],公牛23 andme自述萧条[16]和抑郁症的定义包括15])。摘要统计信息从霍华德et al。(Ncases = 113769, Ncontrols = 208811),海德et al ., (Ncases = 75607 Ncontrols = 231747)和雷et al .,删除了23 andme和英国生物库样本(Ncases = 45396, Ncontrols = 97250)被用来计算thebull基因与抑郁症表型相关性。32萧条表型被第一个residualised 6基因主要组件,执行批处理和评估中心做基因分型,然后GWAS使用叮铃声2.0(齿轮- genomics.org/plink/2.0 [32,33为每个表型)获得汇总统计。预计算Linkagebull不均衡(LD)分数,HapMap3 SNPs和LDSC的默认设置是用来计算所有表型的遗传相关性。

统计分析

如何丰富抑郁症表型影响snp-based遗传性和遗传关系:我们调查的趋势SNP-based遗传性和遗传相关性与MD表型的浓缩,要求支持额外的MD组件表型?使用phenotypebull只需要基本症状作为参考,我们测试了SNP-based显著差异的遗传力和遗传相关估计其余31 MD表型。这是使用先前描述的块重叠执行方法与200块(补充方法)34,35]。从表型的差异与相同级别的浓缩(即支持相同数量的组件)被采取的反变量加权平均数平均SNP-based遗传(或基因相关性)(补充方法)。例如,所有表型要求基本症状和另一个组件(复发症状等)的差异SNP-based遗传性和遗传相关性平均来估计均值差异产生的浓缩。

组件的重要性:调查每个组件的相对效应在推动任何模式SNPbased遗传性和遗传相关性估计,分析不同的组件。对于这个测试,估计的差异计算使用同一块重叠的方法,然而,phenotypebull要求红衣主教的支持症状不再是参考。相反,所有的组合之间的差异计算表型不同的只有一个组件。例如,两个表型;“基数+复发症状”和“基本+ +症状复发的症状会比较thebull表型相同症状组件。两种表型的比较,thebull表型包括最少的组件设置为估计的参考和任何差异归因于两个表型之间的不同的组件(症状,在上面的示例中)。估计都是分组根据非引用表型水平的浓缩。这之后,每个估计是进一步分组,根据组件负责驾驶的区别和inversevariance计算加权平均数和标准错误。

结果

表型

从123548年无关UKB提供至少一个参与者的欧洲血统non-missing MHQ中的主要症状条目,支持至少一个主要症状,65586和9670的支持所有五个组件。最终样本大小对所有表型补充(图3)所示。

SNP-based遗传

SNP-based 32表型的遗传可能性的估计范围从0.102 (SE = 0.015,表现型=牛红衣主教+损伤+坚持+持续时间0.162 (SE = 0.014,表现型=红衣主教+症状)(图2)。估计都是明显不同于0 Bonferroni调整后的多个测试(Bonferroni < 0.0016(0.05/32表型))。

趋势与表型浓缩

理解丰富MD表型的影响,差异SNP-based遗传估计相对于平均只计算基本症状表型和表型浓缩,即组件的数量。表型变得更加丰富,平均SNP-based遗传表型的减少(图2 b)。然而,依次在每个级别的浓缩,没有SNP-based遗传明显不同于SNP-based遗传表型只有红衣主教的症状(p > 0.05)。

每个组件的重要性

分析浓缩平均数量表型的所有组件,然而,每个浓缩组内表型不同,MD组件需要被认可。因此,平均删除任何微分效应在浓缩程度,类似于将所有组件视为等价的。理解thebull SNP-based遗传每个组件的影响差异,我们首先计算的变化SNP-based遗传后添加组件和平均在每个级别的浓缩的差别。牛的要求5个或5个以上症状发作期间诱导显著增加SNP-based遗传当组件添加到基本症状只有表型在修正了多个测试(Bonferroni < 0.002 = 5(25测试组件/ 5水平的浓缩))(不同SNP-based遗传= 0.027;SE = 0.008;假定值= 9.67 x10-4)。包含或排除所有其他组件按浓缩分组时没有显著差异(图2)。缺乏意义的限制比较各个组件,然而,事件持续时间减少SNP-based遗传与平均最大程度减少SNP-based遗传在所有水平的2.7%的浓缩。因此,可能这个组件isbull贡献最大的减少SNP-based遗传和表型浓缩。牛相反的存在五个症状增加SNP-based遗传到最大程度,averagebull增长1.4%。

遗传相关性

所有遗传相关性明显不同于0 Bonferroni调整后的多个测试(Bonferroni < 0.0016(0.05/32表型))。遗传介于0.651 - -0.895之间的相关性定义包括抑郁,抑郁和0.699 - -0.900 0.652 - -0.837为23 andme自述广泛抑郁症(图3)。

趋势与表型浓缩

类似于SNP-based遗传分析,我们分析了丰富大萧条的影响表型thebull趋势遗传相关性三个外部MD表型。我们比较所有表型差异相对于只需要基本症状是支持。遗传相关性的差异notbull各级重要广泛的抑郁症的浓缩(p > 0.05),热解色谱或23 andme定义萧条。大萧条和抑郁症的定义包括显示增加抑郁表型的遗传相关性估计与浓缩,然而,这是投机,需要研究与更大的权力来显示决定性地(图3 b)。23 andme自述抑郁症并没有显示出这种增加表型浓缩(图3 b)。

每个组件的重要性

我们分析了遗传相关性的变化引起的MD组件三个MD表型。表型的添加时间只需要基本症状减少MD表型的遗传相关性与所有三个级别的名义意义(包括:rg = -0.135;23 andme: rg =公牛0.114;大萧条:rg = -0.113;p < 0.05)。同样,持久性的表型,由红衣主教的症状和另一个组件平均23 andme表型的遗传相关性增加(23 andme: rg = 0.034, p < 0.05。然而,这些协会生存multiplebull校正测试(Bonferroni < 0.002(0.05/25))(图4)。

鉴于这种缺乏协会很难辨别任何真正的趋势,组件,然而,将递归纳入大萧条表型导致大萧条的最大平均增加这三个表型(平均变化:包括= 8.8%;23 andme = 4%;广泛的抑郁= 6.4%)。相反,大萧条将事件持续时间纳入表现型一致减少三个抑郁症表型的遗传相关性(平均变化:包括= -5.1%;23 andme = -8.5%;广泛的抑郁= -4.4%)。

讨论

在这项研究中,我们旨在确定MD表型的遗传病因学有所不同概念化。通过定义五个抑郁症组件除了基本症状,我们比较如何SNP-based遗传的特征,和三个抑郁症的遗传相关性研究随每个组件存在和缺乏。SNP的差异——基于遗传将支持不同的风险因素,即减少环境的影响与增加SNP-based MD表型遗传,而遗传相关性的差异将提供证据表明特定的基因变异导致MD表型。每一件证据可以用来支持部分生物表型之间的区别。我们比较结果在32萧条表型定义,对比每个组件和浓缩的深度的影响,即有多少组件支持。

变化SNP-based在表型遗传可能性很低的5.9%。相对于主要症状表型,SNP数量增加最多的——基于遗传可能性为2.7%。相反,最大的decreasebull是3.9%。我们警告后者,这种差异没有统计学意义。缺乏变化表明基本症状表型的遗传病因学在很大程度上反映了其他表型包括多个组件的。

有趣的是,最高的表现型SNP-based遗传也吝啬的,需要一个主要症状和5或更多症状发作期间。增加SNP-based遗传,从基本症状的12.9% 16.2%基本症状和5或更多症状显著,这表明添加5或更多的症状一个组件会导致更多的遗传表型,少受环境风险因素的影响。这种表型的吝啬的本性,以及丰富的表型SNP-based遗传可能性较低,接近红衣主教的症状,是一个重要的发现,因为它表明大部分的可微的遗传信号MD超过基本症状可能被仔细评估抑郁症的症状。索普et al ., (36]显示SNP-based遗传变化在6%和9%之间为个体的症状。因此,合理的进一步异质性SNP-based遗传这个组件内存在,某些症状资料将会比其他人更遗传。通过模拟表型根据责任阈值模型,Cai et al。19)表明,SNP-based遗传不不同较温和的和更极端的形式相同的表型,相当于降低或增加阈值。在实践中,准确地估计SNP-based遗传取决于选择准确的人口患病率,类似于模拟的阈值。如果这是虚实,估计会出现人为的差异。我们的发现的重要性将会减少如果我们低估了主要症状或者高估了“基本+症状”人口患病率,同时保持其他表型的人口患病率常数。

虽然事件持续时间大于6个月没有生存多个测试,校正的点估计显示效果降低SNP-based中遗传表型。实际上,表现型要求红衣主教症状,发作时间长和抑郁心境恶劣的条件是一致的,这被认为是一个不同的诊断相对更多的情景性抑郁发作dsm - 5 (2]。牛这个发现显示了一个双胞胎研究monozygotic-dizygotic之间的负面关系和谐和发作持续时间(37]。一个可能的解释是,发作持续时间是由环境风险因素增加环境方差分量的贡献。的确,社会经济地位(SES)已发现和婚姻状况预测较长时间(38],虽然其他研究发现没有这样的协会(39]。另外,每一期的持续时间可能取决于对治疗的反应,这可能是在不同遗传和环境的影响。

文学探索遗传的成分主要集中在复发,这一直被证明增加的遗传医学博士(9,11,12,19,40]。我们的结果因此有些奇怪,webull观察没有增加SNP-based遗传将复发时,尤其是考虑到一些以前的文学从英国生物库使用相同的样本。区别可能归因于我们控制集团的定义仅仅需要负支持单个组件。这减少了不连续的风险当改变膨胀的负债规模,SNP-based遗传估计(23,25]。牛不过,控制群体还包括参与者认为低于阈值的每个表型基本症状和可能的其他MD组件的支持。这增加了偏见的风险由于误分类(41)但是我们相信我们的定义之间找到很好的平衡两个潜在的偏见(见补充资料更详细的讨论)。方法用于评估终身MD(即回顾性自我报告和未来的、结构化的、面对面的访谈)可能有助于解释我们的结果的差异测量误差影响的结果。当样本容量可能会限制使用临床访谈分析,未来的工作试图复制我们的发现使用这种方法的评估将阐明我们的结果的程度是由回顾,评估自我的本质。的确,努力大规模基因型最严重的抑郁情况下拆开将极大地增强我们的能力的遗传医学(42]。

将我们的发现为进一步的背景下,我们的结果不应该用来得出结论在每个表型检测遗传变异的相对力量与医学有关。GWAS经常使用极端情况下和控制是一个划算的方式改善能力。在这个场景中,如果一个是假设MD在连续的严重程度和严重程度,这些组件是一个代理,表型结合更多的组件可能会加强权力变异发现(43]。然而,我们的研究发现,预测的上界极端表型方差的解释在人群中不太可能显著大于温和形式的抑郁症。我们也注意到大量的测试进行探索性分析这将限制关于意义的结论。未来的验证性研究更大的权力,可能针对特定的组件来降低多个测试负担,可能确实揭示这些表型背后显著差异。

我们已经表明,红衣主教症状表型类似SNP-based遗传更丰富的表型差异。自然后续问题是如何具体每个表型是相对于MD对遗传变异牵连。为了验证这一点,我们计算每个表型和基因之间的相关性三个医学的定义;包括定义的MD, 23 andme自述MD和广泛的萧条。

基因之间的相关性主要症状只有表型和三个抑郁症表型高(包括:rg = 0.807, SE = 0.054;23 andme: rg = 0.762, SE = 0.041;大萧条:rg = 0.815, = 0.032)。复发和持续时间是两个组件将增加或减少遗传相关性pointbull估计,显示一个一致的模式在三个医学的定义。

然而,尽管周围有变异的相关性估计主要症状表型(包括:范围= -14.6% - -9.8%;23 andme:范围= -11.4% - -8.5%;大萧条:范围= -12.1% - -7.8%),我们没有发现显著增加或减少通过表型浓缩或组件。因此,我们不能得出结论,MD组件改变特定的基因变异有关,这将支持部分在生物学表型之间的区别。组件的相对增加,可以诱导是有限的由于高相关性MD和主要症状表型。因此,天花板效应是实施需要大样本大小来检测这种相关性显著差异。

我们假设两个最小的表型(求助大萧条在英国生物库和selfreported抑郁症在23 andme)是由一个案例样本与更大的异质性,thebull附加组件没有被包含在某种程度上,他们的黄金标准包括抑郁症的定义。鉴于潜在的包含温和的情况下,我们预期最小表型与温和的抑郁症表型在更大程度上相对更丰富抑郁表型。相比之下,我们假设包括抑郁,定义我们的黄金标准,将显示一个积极的趋势之间的表型浓缩和遗传相关性。但是,没有结论性的趋势可以通过表型浓缩在任何情况下被发现。有趣的是,三个抑郁症基因研究,广泛的抑郁与表型浓缩最强的趋势。像之前一样,我们警告与注意,这些趋势没有显著的遗传相关性的差异。

研究的一个关键挑战医学遗传学是实现有效,可比军团与遗传相关性不显著不同的统一。我们假设选择的病例根据一组组件生产同质群体可能是重要的。虽然组件的表型的浓缩似乎增加与先前的MD基因相关性的定义,还有其他途径异质性的清单。我们推测,考虑背后的背景下个体的抑郁可能是另一个组件,将增强基因群之间的相关性(44]。例如,分组参与者目前与抑郁发作诊断后的慢性疾病或分娩后压力可以减少异质性(45]。这种“分裂”的方法是理想的世界人口无限访问所有信息关于抑郁发作。然而,一个务实的方法必须使用大样本需要拆开MD的遗传病因学是不可能的,如果我们被太多的变量组病例。发现这种实用主义的甜点是研究者和临床医生之间必须同意(46,47]。

限制

这项研究的结果应该被评估在以下限制。准确地估计和比较遗传表型的患病率在人口必须精确地估计。不存在以前的文献对于我们大多数的表型,所以一个假设是由英国生物库是一个随机子集的人口。这种假设强给参与者的英国生物库已被证明有一个更高的社会经济地位和更低的死亡率比其他英国的子集参与者回应MHQ也有一个低利率的未来心理健康相关的医院诊断考虑向发展中代表数据集自由选择偏见将有助于改善的有效性普遍的用于本研究。

所有组件用于定义表型是依赖于基本被认可为症状复发等相关问题组件只要求在这个实例中。理解impairmentbull有别于基本症状自然会被感兴趣的,但是这些问题可能需要改变目前的障碍是抑郁发作。

我们假设的差异SNP-based遗传性和遗传相关性估计图thebull组件属性,改变了两个表型之间。很有可能在实践中,该组件与影响抑郁的风险因素,甚至其他组件,如抑郁症。例如,你应该endorsebull五抑郁症的症状你也更有可能支持递归。这个限制可以通过调查的参与者支持一个组件的集合而不是其他,即那些支持复发而不是五个症状,但是,更大的样本量是需要这样一个分析和转化的解释是不太清楚。

对遗传相关分析,我们认为包括定义的表型是比较反对的黄金标准最小的表型。这确实是如此表型是最严格的评估个人的欧洲血统,但是,鉴于MD的固有的非均质性,它不太可能在这个表型的所有病例复发或过长时间。一个等效的外表型,所有的组件都被认可的情况下能够表现出更多的结论如果组件的公司提供了更多的基因相似的表型。然而,这不是医学博士目前诊断标准中定义虽然更严重的MD表型(42,47)可能表现为一个更好的积极控制在这项研究中,它只会反映医学病例总数的一小部分。

结论

在这项研究中,我们表明,MD表型的关键组件从遗传的角度是两个主要症状。我们发现的证据表明,额外的标准通常用于建立诊断或抑郁症的严重程度,将5个或5个以上症状纳入表型产生显著增加SNP-based遗传。虽然这些组件可以用来降低控制和例之间的误分类,提高力量,他们不出现关键识别任何不同的遗传病因学。

数据可用性

完整的GWAS 23 andme的汇总统计数据发现数据集将通过23 andme合格的研究人员在一项协议23 andme保护23 andme参与者的隐私。有关更多信息,请访问https://research.23andme.com/collaborate/ dataset-access更多信息和申请访问数据。所有其他GWAS汇总统计数据是公开从以下网站https://www.med.unc.edu/pgc/download-results/(包括摘要统计信息)和https://datashare.is.ed.ac。英国/处理/ 10283/3083(大萧条摘要统计信息)。

Acknowlegements

CML是由英国医学研究理事会(N015746/1)。这项研究代表了独立研究由国家卫生研究所(NIHR)生物医学研究中心伦敦南部与马氏NHS信托基金会和伦敦国王学院。作者的观点是(s)和不一定NHS, NIHR或卫生部和社会关怀。牛我们感谢参与者和科学家参与英国生物库资源availablebull (http://www.ukbiobank.ac.uk/)。英国生物库的数据用于这项研究是在18177年批准的应用程序获得的。我们感谢23 andme的研究参与者和员工使这项工作成为可能。

披露的信息

凯瑟琳M刘易斯报告收到费用从无数的神经科学。布拉德利Jermy,凯莉P Glanville Jonathan RI科尔曼和Evangelos vasso报道没有生物经济利益或潜在的利益冲突

引用

1. 詹姆斯SL, et al。默里CJL。全球、区域和国家发病率、患病率,残疾人生活了354年195个国家和地区的疾病和伤害。系统分析全球疾病负担研究2017。Lancet.2018; 392 (10159)858年,1789 A¢€“。
2. 精神疾病诊断与统计手册。第五版。第五版。美国精神病学Association.2013弗吉尼亚州阿灵顿
3. 库利B, et al。国际疾病分类11日版(ICD-11)。:富有V,沙克尔福德TK、编辑。个性与个体差异》的百科全书。可汗:施普林格国际出版;2017;p。1 A¢€“6。
4. 格拉提神啊,等。一个¢€˜抑郁症是什么?质勘探的英国将军practitionersA¢€™感知的情绪困扰和抑郁症之间的区别。BMJ开放。2019年12月1;9 (12)。
5. 海德J, et al。定性研究探索如何GPs决定开抗抑郁药。英国全科医学杂志。2005;55 (519)62:755一个¢€“。
6. 约翰斯顿O, et al。定性研究抑郁症的管理在初级保健:医生和患者的目标,和倾听的价值。英国全科医学杂志。2007;57 (544):e1A¢€“14。
7. Backenstrass M, et al .照顾子阈值抑郁症患者在初级保健:那么糟糕吗?定性研究全科医生和病人的观点。BMC卫生服务研究。2007;7 (1):190年。
8. Regier哒,et al . dsm - 5田间试验在美国和加拿大,第二部分:两次试验法的选择分类诊断的可靠性。《美国精神病学杂志》2013;170 (1):59¢€“70。
9. 沙利文PF, et al。抑郁症的遗传流行病学:回顾和荟萃分析。《美国精神病学杂志》2000;157 (10):1552 A¢€“62。
10. Polderman TJC, et al。遗传的荟萃分析基于五十年的双胞胎研究人类的特征。自然遗传学。2015;47 (7):702年一个¢€“9
11. Polubriaginof FC, et al。疾病遗传推断从家族关系在医疗记录报告。细胞。2018;173 (7):1692 - 1704
12. 肯德勒KS, et al。在瑞典的遗传流行病学治疗抑郁症。《美国精神病学杂志》。2018;(11):1751137 - 44
13. 沙利文PF, et al。精神疾病的遗传体系结构:新兴图像及其影响。自然遗传学评论雷竞技苹果下载。2012;13 (8):537 A¢€“51
14. 雷NR, et al。复杂的遗传性疾病的遗传基础:丢失的遗传异质性疾病的贡献。当前的流行病学报告。2014;1 (4):220年一个¢€“7。
15. 雷,et al,重度抑郁症工作组的精神基因研究团。全基因组关联分析确定44风险变异和完善抑郁症的遗传结构。自然遗传学。2018;50 (5)81年,668 A¢€“
16. 海德CL, et al。15个基因位点的识别与抑郁症的风险相关的欧洲血统的人。自然遗传学。2016;48 (9),1031 A¢€“6
17. 霍华德DM, et al。重度抑郁症工作组的精神基因研究团。全基因组分析抑郁症的识别102个独立的变异并强调大脑前额叶区域的重要性。自然神经科学杂志。2019;22日(3),343 - 52。
18. 霍华德DM, et al。麦金托什。全基因组关联研究抑郁症的表型在兴奋性突触通路的英国生物库识别变异。自然通讯。2018;9 (1),1 A¢€“10。
19. 弗林特Cai N, et al。j .最小表现型收益率的全基因组关联信号低特异性抑郁症。自然遗传学。2020;52 (4),437 A¢€“47岁
20. 凯斯勒RC, et al。世界卫生组织复合性国际诊断访谈的短小精悍(CIDI-SF)。国际期刊的方法在精神病研究。1998;7 (4),171 A¢€“85。
21. Bycroft C, et al。英国生物库资源深表现型和基因数据。大自然。2018;562 (7726),203 - 9。
22. 戴维斯ka, et al . Hotopf m .心理健康在英国BiobankA¢€“开发、实现和结果从一个在线问卷调查在157年完成366个参与者:再分析。BJPsych开放。2020;6 (2)。
23. 肖克AJ, et al .探索贡献者变化估计的SNP -遗传性和遗传相关性iPSYCH case-cohort和教育学发表的主要精神疾病。bioRxiv.2018。
24. 肯德勒KS等。遗传相关性的影响估计使用非凡的,未屏蔽的,家族病史检查控制基因组广泛caseA¢€“控制研究。遗传流行病学。2020;44 (3),283 - 9。
25. Yap残雪,et al。Mis-estimation遗传力和预测的准确性男性脱发秃顶。自然通讯。2018;9 (1),1 - 3
26. 科尔曼JRI, et al。重度抑郁症的全基因组基因-环境分析和报告在英国生物库终生的创伤经历。分子Psychiatry.2020 1 A¢€“17
27. Jermy BS等人使用抑郁症多基因风险得分连续探讨抑郁症状。心理Medicine.1A¢€“10
28. Weissbrod O, et al .估计SNP-Based直接遗传力和遗传相关的病例对照研究和汇总统计。美国人类遗传学杂志。2018;103 (1),89 A¢€“99。
29. 戈兰高地D, et al。测量遗传缺失:推断常见变异的贡献。国家科学院学报如果美利坚合众国。2014;111 (49),e5272 - 5281。
30. Gourraud PA, et al . HLA多样性在1000基因组数据集。PLoS ONE。2014;9 (7),e97282
31. Bulik-Sullivan B, et al。阿特拉斯的基因在人类疾病的相关性和特征。自然遗传学。2015;47 (11),1236 A¢€“41
32. 珀塞尔年代,et al .叮铃声:基于全基因组协会和人口的工具集——连锁分析。美国人类Genetics.2007杂志,81 (3)559 A¢€“75。
33. Chang CC, et al。第二代叮铃声:上升到更大的挑战和更丰富的数据集。GigaScience.2015; 4 (1)。
34. 哈ƒ¼贝尔C, et al。基因组学的体脂百分比可能导致厌食症性的偏见。美国医学遗传学杂志B神经遗传学。2019;180年(6),428 A¢€“38。
35. Bulik-Sullivan BK, et al。精神分裂症精神病基因研究团的工作小组,…尼尔BM。LD得分回归混杂有别于polygenicity全基因组关联研究。自然遗传学。47 2015;(3),291 A¢€“5。
36. 索普詹,等。基因异质性在自我抑郁症状的识别通过基因分析phq - 9。心理Medicine.2020; 50 (14)2385 - 96。
37. McGuffin P, et al .医院两个寄存器的dsm - iv单相抑郁症的遗传。档案一般Psychiatry.1996; 53 (2),129 A¢€“36。
38. 基尔默WS, et al。指数集的持续时间影响重度抑郁症的治疗效果?STAR * D报告。临床Psychiatry.2008杂志,69 (8)1246 A¢€“56
39. Spijker J,等。一般人群的主要抑郁发作持续时间:从荷兰心理健康调查结果和发病率的研究(对手)。英国精神病学杂志。2002;181(3)208年一个¢€“13。
40. 科尔曼JRI等情绪障碍的遗传谱系:全基因组关联分析超过185000例病例和439000例对照。生物精神病学。2020;88 (2),169 - 84。
41. Peyrot WJ, et al。疾病和多基因架构:避免三个设计和适当的占未屏蔽的对照组为常见的疾病。美国人类遗传学杂志。2016;98 (2)91年,382 A¢€“。
42. Baune BT, et al。电休克疗法的基因组学国际财团(GenECT-ic)。柳叶刀神经病学杂志上。2019;6 (10),e23。
43. 李Y, et al。极端的抽样设计使用数量性状的遗传关联映射平衡和不平衡的病例对照样品。科学报告。2019;9 (1),15504年。
44. 霍维茨AV, et al。悲伤的损失:精神病学如何改变了正常的悲伤转化为抑郁症。牛津大学Press.2007
45. 炒,等。比较Socio-demographic和健康相关特征的英国生物库参与者与一般人群。美国流行病学杂志。2017;186 (9),1026 A¢€“34。
46. 亚当斯MJ, et al .共享电子邮件信息的相关因素和心理健康调查参与人口众多人群。国际流行病学杂志。2020;49 (2),410 - 21所示。
47. 弗林特J, et al .结语:教训的收敛研究重度抑郁症在中国。情感性精神障碍杂志。2012;140 (1)1 A¢€“5。