研究Effect-enhancing和难治性引起的大黄总蒽醌类口服结肠靶向药物输送系统产生通便的功效

文摘

在目前的研究中,我们针对大黄总做准备蒽醌类口服结肠靶向药物输送颗粒(RTA-OCDD-GN)交付大黄游离蒽醌类结肠。RTA-OCDD-GN成功准备通过双层涂层过程使用壳聚糖作为内层和Eudragit S100作为外肠溶衣层。药效学和毒理学结果表明RTA-OCDD-GN可能产生相当大的通便的功效有一半剂量的大黄医疗材料(RMM),并显著降低肾毒性的醌类化合物与RMM相比。比较体内药物动力学结果作了初步解释RTA-OCDD-GN毒性衰减机制。综上所述,口服结肠靶向输送系统是一个有用的媒体实现effect-enhancing和毒性的衰减口头管理大黄总蒽醌类。

关键字

净化的活动、蒽醌类、大黄、口服结肠靶向药物输送系统

缩写

数据收集:醌类化合物;CAQs:结合aq, faq:自由aq;RMM:大黄医疗材料;OCDDS:口服结肠靶向给药系统;RTA-OCDD-GN:大黄总aq口服结肠靶向药物输送颗粒;总aq等:大黄。

介绍

大黄著名的中药,已广泛应用在中国几千年来由于其通便的活动(1]。作为主要活性成分之一,蒽醌类(aq)通常被认为是大黄的化学净化的活动的基础。aq自由和结合形式存在,大多数aq结合aq (CAQs)在大黄医学材料(RMM)。先前的研究表明,自由aq (faq)的终极物质玩这样一个赎罪的行动2,3]。泻药活动的机制produced-FAQs刺激大肠道壁和神经丛,促进肠道蠕动,减少水在结肠肠吸收(4,5]。但大多数常见问题不能送到生产泻药结肠活动由于吸收或破坏在上消化道(GI)束直接口服。相比之下,CAQs熊β-glucosidase债券,可以避免被α-glucosidase水解在上消化道,到达结肠,水解to faq的加入在结肠β-glucosidase刺激通便。但CAQs大黄的提取过程中很容易损坏,失去通便的功效,所以的大黄制剂包含在中国药典中使用的所有或部分原始粉末(2,6]。最近,越来越多的研究报道,aq化合物可能产生肾毒性(7,8]。Colon-speciA¯¬c药物输送系统(OCDDS)可以保护药物从上消化道的吸收区域,然后迅速释放到近端结肠(9- - - - - -11]。因此,我们的目的是准备大黄总aq(等,只包含常见问题)口服结肠靶向药物输送颗粒(RTA-OCDD-GN)使用pH-dependent双层涂层工艺和enzyme-triggered组合方法。此外,体外药物释放的这个新开发的药物输送系统进行了研究。同时,进一步的体内肾毒性测试与RMM及其有关难治性机制进行调查。

制备RTA-OCDD-GN

刘等提取准备使用的方法等(12]。只提取包含faq,高效液相色谱法测定常见问题的内容(13]。RTA-OCDD-GN成功准备通过双层涂层过程使用壳聚糖作为内层和Eudragit S100作为外肠溶衣层。的内容总faq RTA-OCDD-GN是8.49%。

体外释放

在体外释放的研究双层涂层颗粒进行了一式三份使用中国药典2010打印第二部分方法进行一些小的修改(14]。发布的测试进行了三个媒体不同的pH值如下:0.1 M盐酸水溶液(pH值1.2);磷酸缓冲溶液(PBS, pH值6.8);和PBS含有鼠cercal内容(pH值7.4)(13,15,16]。连续发布的研究结果显示的累积释放率RTA-OCDD-GN约87%的模拟结肠流体包含老鼠cercal内容,虽然它只有约6%在模拟胃和小肠液体。这意味着RTA-OCDD-GN可以交付基本上所有faq结肠。

通便的功效测试在活的有机体内

共有70个老鼠被随机和均匀分成七组。基于药物和剂量组是有区别的。我们研究了清洗RTA-OCDD-GN根据第一位黑人大便一次,粪便的数量和状态。结果表明,RMM RTA-OCDD-GN会加速肠肠蠕动和产生相应的净化的活动。然而,总aq的数量(只包含faq)在RTA-OCDD-GN RMM大约一半的。因此,通便的功效测试证实,在同一剂量,RTA-OCDD-GN总aq的包含相同的内容与RMM泻药活动可能产生强于RMM直接后口服(未出版)。

肾毒性测试在活的有机体内

210只老鼠被随机分为7组30老鼠每个根据通便的功效测试的结果。通过观察毒性的迹象(包括体重,一般行为,尿液生化和常规、血液生化20后,40天的管理和20天的恢复期,分别),和组织学部分调查RTA-OCDD-GN和RMM的病理变化。

40天后RMM管理、肾脏器官系数的增加,睾丸和肾上腺的高剂量RMM组高于对照组(p < 0.05)。其他测试机关并没有显示出明显的病理变化与对照组相比。组织学检查显示,20天后highdosage RMM政府的一个(1/10)标本显示RPCTECs /肿胀变性,导致管腔狭窄。RMM 40天后政府在高剂量,所有10个标本显示RPCTECs在不同区段的肿胀、变性,导致管腔狭窄(标记为“+”),以及上皮细胞脱落(标记为“+ +”)。middle-dosage RMM集团的四个标本展出这些上述病理变化(标记为“+”)。没有观察到病变的低剂量RMM组。然而,RTA-OCDD-GN政府后,宏观病理,系数和器官病理变化没有观察到从所有组(未出版)。

难治性机制

我们还通过比较大黄aq的药代动力学特点在老鼠口服接种RMM和RTA-OCDD-GN解释RTA-OCDD-GN减少肾毒性的机制,产生通便的功效。总共有18个雄性SD大鼠随机分为三组,每组6个动物。药物组口头管理在一个内部胃剂量RMM RTA-OCDD-GN,分别。根据上述剂量,RMM和RTA-OCDD-GN可能产生相当大的通便的功效。结果表明,AUC, t1/2zC马克斯和Vz / F四个分析物(physcion除外)RTA-OCDD-GN组明显减少,与RMM组相比,达峰时间延长。同时,aq原型排泄率尿液和faece五aq RTA-OCDD-GN组都增加了。取得了比较药物动力学结果表明OCDDS不仅可以减少aq的吸收,但更有可能改变他们的分布和代谢在活的有机体内,所以药物原型吸收到血液中迅速排出,从而减少积累和肾毒性(17]。

结论

RTA-OCDD-GN成功准备通过双层涂层过程使用壳聚糖作为内层和Eudragit S100作为外层。的累积释放率RTA-OCDD-GN表明RTA-OCDD-GN可以专门结肠释放。此外,RTA-OCDD-GN可以产生相应的净化的活动与剂量的一半aq与RMM组。此外,比较的结果对肾毒性试验和体内药代动力学研究表明,RTA-OCDD-GN可以减少通过减少肾毒性药物积累和排泄增加。因此,彻底调查毒性RTA-OCDD-GN衰减将为大黄的进一步的临床应用提供理论支持。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金资助(81073146号和No.81341143);高等学校重点学科建设项目;河北省自然科学基金(没有。H2014406036);科学技术研究重点项目河北省高等学校(没有。ZH2012050);科学技术研究河北省高等学校青年基金项目(没有。QN2013020);一百年优秀的河北省高等学校创新人才支持计划(II)(没有。br2 - 103)。

引用

1. 傅XS, et al。进展大黄的化学成分和药理作用的研究。中国新药。2011;20:1534 - 1539。
2. 吴XA, et al .意见Colon-targeting交付的泻药大黄提取。中国姚明咱智,2002;27:75 - 77。
3. 山内K, et al . sennosid C在小鼠体内的代谢激活;蒽酮的协同行动。J制药药物杂志。1992;44:973 - 976。
4. Rauwald HW等al.Herbal泻药:艾娜¯A¬‚元代的anthrones-anthraquinones在能量代谢和离子运输模型系统。欧洲的植物学期刊,化学和生物活性。美国化学协会,华盛顿特区。1998;97 - 116。
5. 史会等al.Activation CFTR通便的效果自然复合大黄酸检测氯通道。在中国大学化学研究。2006;22:312 - 314。
6. 太阳YQ,原发性蒽醌类的动态变化模式基数等Rhiroma Rhei在不同煎煮时间。制药J下巴PLA.2006; 22:281 - 283。
7. Keiyu O, et al .毒性小鼠睾丸中大黄素的基因表达谱的影响。J应用Toxicol。2011; 31:790 - 800。
8. 任HB等al.Rhubarb总蒽醌鼠急性肾毒性的研究。辽宁中医药大学学报。2012;14:69 - 71。
9. 意大利杰,et al . PLGA纳米粒口服环孢霉素的交付:肾毒性和药代动力学研究相比,山地明Neoral®。J控制释放。2007;119:197 - 206。
10. 汗MZI, et al。pH-dependent结肠靶向口服药物输送系统使用甲基丙烯酸共聚物即操纵药物释放使用Eudragit®L100-55和Eudragit®S100的组合。J控制释放。1999;58:215 - 222。
11. 朴ZZ, et al .结肠释放和减少肠道组织损伤的涂布平板电脑含有萘普生包含复杂。Int J制药。2008;350:205 - 211。
12. 刘XG, et al .原位研究老鼠的胃和肠道吸收大黄总蒽醌类的。2011;31:188 - 191。
13. 刘CZ等al.Design San-huang分散片和评价——中药的有效的交付系统。制药开发工艺。2009;14:506 - 515。
14. 中华人民共和国药典。国家药典委员会中华人民共和国。化学工业出版社,Beijing.2010; 1:22说。
15. 刘CZ,等。研究检测方法San-huang用户平板电脑。下巴J制药肛交,2005;25:929 - 931。
16. 刘J和刘提单。结肠细菌引发特定的药物输送系统。中国姚明雪杂志。2005;40:1366 - 1369。
17. 张L,疗效药代动力学研究毒性机制衰减大黄总游离蒽醌的口服结肠靶向药物输送系统。Fitoterapia。2015; 104:86 - 96。