新型1,3,4-恶二唑衍生物的合成、表征及生物学研究

摘要

由乙基萘[2,1-b]呋喃-2-羧酸酯(1)与水合肼反应制得萘[2,1-b]呋喃-2-羧酸酯(1)，再与CS2/KOH反应制得5-(萘[2,1-b]呋喃-2-羧酸酯)-1,3,4-恶二唑-2(3H)-硫酮(3)，再与苯基肼反应制得不同N-(1-(二烷基氨基)甲基)-3-(萘[2,1-b]呋喃-2-基)-5-噻唑- 1h -1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯甲酰胺(4a-e)。借助分析和光谱数据，对这些化合物的结构进行了检测。研究了所合成化合物的抗菌活性和抗真菌活性

关键字

萘酚[2,1-b]呋喃，恶二嗪，Mannich反应，光谱研究，抗菌，抗真菌活性

介绍

萘呋喃衍生物具有广泛的生物活性和药物活性，如抗菌活性、抗菌活性、抗炎活性和驱虫活性等[1-5]。最近，含有其他杂环体系的萘呋喃也被报道具有有用的生物活性[6-10]。以恶二唑、噻二唑和三唑为核心的化合物具有抗菌、抗真菌和抗炎活性[11-15]。因此，将环烷[2,1-b]呋喃和恶二唑基团连接起来可能会在一定程度上提高化合物的药物活性，或者它们可能表现出上述的一些生物活性。继续我们先前的工作[16]，本工作的目的是制备新的含萘[2,1-b]呋喃部分的恶二唑衍生物。因此，本文对N-(1-(二基氨基)甲基)-3-(萘[2,1-b]呋喃-2-基)-5-噻唑- 1h -1,2,4-三唑-4(5H)基)苯甲酰胺进行了研究。综合方案见方案1．

实验

采用毛细管开放法测定熔点。在Nicolet 400D光谱仪上记录了KBr微球的红外光谱¹用DMSO和TMS作为内标，分别在400 MHz和100 MHz的Bruker光谱仪上记录H NMR谱。

萘[2,1-b]呋喃-2-碳酰肼的制备(2)

乙基萘[2,1-b]呋喃-2-羧酸酯1 (0.1 mol)和水合肼(0.1 mol)在无水乙醇(30 ml)中，在酸性条件下回流2-3小时。TLC检查反应完成后，将反应混合物倒在碎冰上;将固体化合物分离出来，过滤，用水冲洗，干燥，得到上述给定方案的化合物-3。反应产率为82%。议员99°C。红外厘米¹: 3127 (nh)， 3200 (nh .₂)， 3020- 3080 (C-H, of Ar.)， 1685 (CONH)。1 h NMR: 7.31 - -8.63(米、7 h、Ar-H), 8.37 (1 h, NH), 3.6 (2 h, NH₂）.分析的C的Calcd₁₃H₁₀N₂O₂(226): c, 69.03;H, 4.42;12.39 N,。发现:C, 69.01;H, 4.39;12.37 N,。

5-(萘[2,1-b]呋喃-2-基)-1,3,4-恶二唑-2(3H)-硫酮的制备(3)

萘[2,1-b]呋喃-2-碳酰肼(2)(0.01 mol)与含KOH (0.01 mol)的乙醇(50 mL)的冷溶液的反应混合物₂(0.05 mol)蒸浴回流至H₂S的进化停止了。在蒸馏的帮助下，乙醇被除去。将固体化合物与水搅拌，过滤。用稀盐酸对滤液进行中和。产品再次过滤，用水清洗。用乙醇进行再结晶，得到最终化合物5-(萘[2,1-b]呋喃-2-基)。¹，3,4-恶二唑-2(3H)-硫酮(3)。反应收率为65%。红外厘米¹: 1632¹648 (C=N)， 3020- 3080厘米¹(C- h, of Ar.)， 1190 (C=S)， 760 (C- o -C环)。¹H NMR: 7.31-8.63 (m,7H, Ar-H)， 9.40 (s,1H, NH)。分析的C的Calcd₁₄H₈N₂O₂S (268): c, 62.67;H, 3.01;N, 10.44;年代,11.95。发现:C, 62.65;H, 3.00;N, 10.42;年代,11.92。

N-(1-(二烷基氨基)甲基)-3-(萘[2,1-b]呋喃-2-基)-5-硫氧基的制备¹H¹2 4-triazol-4 (5 h) - yl)苯甲酰胺(4 a e)

将5-(石脑油[2,1-b]呋喃-2-基)-1,3,4-恶二唑-2(3H)-硫酮(3)(0.1 mol)乙醇(10 ml)、甲烷(0.1 mol)和仲胺(a-e)乙醇(10 ml) (0.12 mol)的混合物与反应混合物连续搅拌约20-21小时。产品作为固体分离出来，用乙醇过滤和洗涤。固体块用苯甲酸肼(0.02 mol)在乙醇(40 ml)中水浴回流10小时。最后的反应混合物倒入冷水中，用冰酸酸化。在精馏精神的帮助下，进行了再结晶，得到N-(1-(二烷基氨基)甲基)-3-(萘[2,1-b]呋喃-2-基)-5-硫氧基- 1h -1,2,4-三唑-4(5H)基)苯甲酰胺(4a-e)。反应产率为63 ~ 75%。文中给出了这些化合物的表征数据表1．

生物筛选

抗菌活性

采用琼脂杯板法，研究了上述化合物在浓度为50 μg/ml的琼脂下对革兰氏阳性(+ve)菌和革兰氏阴性(-ve)菌的抑菌活性。在此过程中以甲醇体系作为对照。以四环素为对照，在相似条件下进行标准比较。抑制区的面积，以厘米为单位。结果表明，化合物4e对微生物的抑制作用更强。与四环素相比，其他化合物对微生物的效果较差或中等表2．

抗真菌的活动

研究了上述化合物在1000ppm conc下的杀真菌活性。体外。黑孢菌，黑曲霉，硫代溴灰霉病菌,根霉nigricum，镰刀菌素oxyporium用于抗真菌活性的研究。在马铃薯右旋糖琼脂(PDA)培养基上测定了上述化合物(4a-e)在各植物病原菌株上的抑菌活性。这种PDA培养基含有土豆200克，葡萄糖20克，琼脂20克，水1毫升。培养5天。想要测试的化合物悬浮在PDA介质中(1000ppm)。然后在125°C的高压灭菌器中加热15-20分钟。压力。将这些培养基倒入无菌培养皿中，冷却培养皿后引入微生物。使用下面给出的公式，计算5天后对真菌的抑制率:

抑制率=100(X- y)/X

式中，X=对照板菌落面积;Y=测试板菌落面积。

各种化合物的杀菌活性(4 a e)载于表3．

结果与讨论

发现萘[2,1-b]呋喃-2-碳酰肼(2)与CS反应²给出上述5-(萘[2,1-b]呋喃- 2-基)¹化合物(3)的结构经元素分析和红外光谱证实，其吸收带分别为3225 (N- h)、1613-1643 (C=N)、3030-3080 cm¹(C- h, of Ar.)， 1168 (C=S)， 775 (C- o -C环)。¹H NMR: 7.62-8.68 (m, 8H, Ar-H和NH)。

N-(1-(二烷基氨基)甲基)-3-(萘[2,1-b]呋喃-2-基)-5-硫氧基的结构¹H¹经元素分析和红外光谱证实，2,4-三唑-4(5H)-基)苯甲酰胺(4a-e)的吸收带为3225 (N-H)， 1612¹642 (C=N)， 3025- 3080 cm¹(C-H of Ar)， 1765厘米¹(C=O) 1169 (C=S)， 775 (C-O-C环)，2950,1370厘米¹(ch_3.）.1H NMR: 7.02-8.69 (m, 12H, Ar-H)， 4.56 (s, 2H, CH₂)， 4.08 (s, 1H, NH)， 4a;2.15 (s, 6H, CH3)， 4b;2.27 (3 h, CH3), 1.12 (t, 3 h, CH3), 2.66 (q, 2 h, CH2), 4 c;1.11 (t, 6H, CH3)， 2.67 (q, 4H, CH2)， 4d;1.11 (t, 3 h, CH3), 2.66 (q, 2 h, CH2), 6.81 - -7.22 (m, 5 h, Ar-H), 4 e;6.81-7.23 (m, 10H, Ar-H)。给出了所有化合物的C、H、N、S分析数据表1．

元素分析资料的研究表明，元素含量与预测的结构基本一致方案1．红外数据也支持这一点。预测结构。化合物4e对细菌和真菌更有效。

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