合成和功能化的新型喹唑啉作为抗菌药物支架

文摘

一系列新的喹唑啉衍生品设计和合成使用钯催化的反应。合成化合物的抗菌活性筛选与四种致病菌。化合物18 b和9显示高敏感金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性)和一个麦克风≤0.25 - -0.5μg /毫升,分别。同时,化合物13和13 b更有效对抗gramnegative细菌,和一个麦克风< 0.25μg /毫升对大肠杆菌和高活动对铜绿假单胞菌的MIC值0.5和1.0μg /毫升,分别。最广泛的抗菌活性与喹唑啉26 a - c,观察了MIC值< 0.25 - 2μg /毫升不等。β-cyclodextrin(β-Cyd)包含复杂的含有喹唑啉为客人准备用揉捏法。产品红外光谱、1 h核磁共振谱分析,证明包合物的形成主人和客人之间的摩尔比2:1。基于本研究的结果,某些喹唑啉可以作为模板的未来发展更有效治疗药物通过修改或衍生。

关键字

喹唑啉、抗菌合成、β-Cyclodextrin,包含复杂。

介绍

惊人的,普遍提高对抗菌药物的耐药性已经被观察到;因此,小说结构的识别,将导致开发新的有效的和更少的有毒的抗菌药物是迫切需要的。独特的合成化合物的多种药理作用分类药物的先决条件是高度有效的和有效的,因为这些行动提供治疗各种疾病的可能性(1]。因此,成功的设计有别于传统抗生素的抗菌药物治疗传染病的关键是已知的长期性和缺乏应对传统抗生素,最终导致死亡。因此,开发新型抗菌药物对耐药微生物的活动是急需的(2]。不同的杂环系统已经开发探索治疗重要的代理。在这些系统中,喹唑啉和Quinazolinones都起着重要的作用,在药物化学和功能作为构建块的建设不同的生物活性分子(3]。许多取代喹唑啉和quinazolinone衍生物具有广泛的生物活性,如抗疟、抗癌、抗菌、抗真菌、抗病毒、antiprotozoal、抗炎、利尿、肌肉松弛剂,抗结核的,抗抑郁,和抗惊厥的活动等4,5]。喹唑啉核已经成为一个巨大的兴趣,因为其广泛的体外和体内化疗效率。化合物表现出更强的活动,粪大肠,铜绿假单胞菌。与抑菌圈(16 - 20 mm)相比,环丙沙星(16毫米)。而化合物B和C比较活跃k .肺炎与抑菌圈(20 mm)与环丙沙星(18毫米)(6)(图1)。

Quinazolinones有完善的强大和广泛的抗菌活性对不同种类的致病革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌7]。科学研究和临床研究已经记录的价值喹唑啉- 4号在治疗各种微生物疾病(8]。基于这些分子的重要性,我们的注意力集中于新型喹唑啉衍生物的合成来识别分子更有效。我们合成双取代的喹唑啉衍生品使用各种合成路线和评估他们的生物活动识别新的生物活性药效基因可能专门应用抗菌药物。用IR表征,合成化合物1 h和¹³、光谱和元素分析确证。衍生品筛选对大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌。新型喹唑啉衍生物的合成在目前的工作可能是有益的生物活性;还需要进一步的研究来确认是否这些化合物是潜在的候选药物。

结果与讨论

化学

本工作的目的是使用benzoxazinone衍生品作为中间体的合成2,3 -和/或2,4-disubstituted quinazolinones和附加一些有趣的杂环化合物quinazolin-4 (3 h) -一个原子核识别新的生物活性药效基因可能专门应用抗菌药物。已报告的各种喹唑啉,c - 2和N3-disubstituted喹唑啉展览有趣的药理作用(9]。2,3-Disubstituted喹唑啉已被证明有效的抗病毒和抗高血压工程(10]。基于这些发现,目前的调查重点将嘧啶基quinazolin-4 (3 h)——通过偶氮甲碱链接器(- c = N)在喹唑啉N - 3 c - 2仍然苯基取代了新生物活性药效团识别。中间体的合成途径,最后提出了化合物2 - 7日方案1。短暂的邻氨基苯甲酸1转换成3-aminoquinazoline 3通过氨基化4 h-benzo [d] [1,3] oxazin-4-one 2,其次是反应与5-formyl嘧啶6购买目标产品7。邻氨基苯甲酸,与两个反应的酸在吡啶氯化物溶液给4 h-benzo [d] [1,3] oxazin-4-one 2 74%。的形成4 h-benzo [d] [1,3] oxazin-4——一个2是用一摩尔的完善的机制来解释acylated氨基和酰氯二摩尔与羧酸的反应邻氨基苯甲酸,紧随其后的是一个分子的酸产生4 h-benzo [d] [1,3] oxazin-4-one 2 (11]。化合物的形成2确认3的一把锋利的乐队在1787厘米¹分配给C = O,连同一个乐队在1259厘米¹C-O-C, 1605厘米¹乐队的C = N, 1306厘米¹碳氮的乐队。的肼解benzoxazinone环系统与水合肼在沸腾的乙醇导致的生产3-amino-2-phenylquinazolin-4-one 3 87%的收益率。在生产的化合物3,水合肼作为亲核试剂和攻击的羰基环酯由于其α的效果。插入喹唑啉环氮原子构造,C-O-C拉伸的消失为特征的乐队在1259厘米¹和羰基的出现一个新的乐队在1668厘米¹。一把锋利的NH的存在₂乐队在3307 - 3217厘米¹确认3-amino-2-phenylquinazolin-4-one 3的形成。进一步研究了结构¹h - nmr、结果显示正确的所有质子的化学变化新的喹唑啉环。后,与嘧啶醛缩合aminoquinazoline 3 6 a, b在酸催化剂的存在引入偶氮甲碱链接器和生产席夫碱7 a和7 b分别于86年和84%的收益率(方案1)。

最终产品的建议结构7基于元素分析证实,IR和NMR谱数据。红外光谱显示强大的C = N伸缩振动的存在在1618厘米¹这是分配给新的席夫碱链接器。此外,光谱显示乐队在1683年、1256年和1560厘米¹与C = O, C-O-C和C = C。的¹最终化合物的核磁共振谱显示特征在δ= 8.79 ppm信号对应于亚甲基质子。的¹核磁共振光谱复合7显示信号共振在δ= 8.58 ppm归因于嘧啶H-4, 6。形成偶氮甲碱链接器的特点是曹质子的消失在化合物6δ= 9.71 ppm。

氯乙酰氯被用在一个简单的亲核取代反应程度在喹唑啉n - 3链接器;syn论文过程开始反应3-amino-2-phenylquinazolin-4 (3 h)与氯乙酰氯产生相应的2-chloro-N——3 - [4-oxo-2-phenylquinazolin-4 (3 h) - yl)乙酰胺8 55%的收益率。的红外光谱3-amino-quinazolin-4 (3 h) - 3显示特征吸收乐队在3307和3217厘米¹,归因于3-NH₂,消失在2-chloro-N——的形成[4-oxo - substitutedquinazolin-4 (3 h) - yl)乙酰胺8。同样,1 hnmr谱显示两个特征的非对映异构的紧身衣在δ4.08 - -4.18 CH₂质子。

化合物8当时反应3 5-bis (trifluoromethyl)苯胺的催化量的DIPEA生产复合在良好的收益率为71% (9方案2)。红外,¹核磁共振、元素分析支持拟议的结构化合物9。复合9显示的红外光谱的出现一个新乐队在1278厘米¹氟键。的¹核磁共振光谱复合9显示特征峰在δ= 9.56 ppm由于第二nh乐队D的交换₂o .的¹³理化性质表现出一个信号在δ= 125.3 ppm的CF₃碳。

偶氮甲碱连接转移到第4位的喹唑啉环研究的影响改变了偶氮甲碱连杆在不同位置对其生物活性喹唑啉。合成策略用于化合物的合成13 a和b的融合4 h-benzo [d] [1,3] oxazin-4-one 2与醋酸铵买得起2-phenylquinazolin-4 (3 h)——10 86%的收益率,其次是与磷酰氯氯化生成4-chloroquinazoline导数11日84%的收益率,在随后与水合肼反应产生4-hydrazinoquinazoline 12 78%的收益率(方案3)。Hydrazinoquinazoline 12被用作对喹唑啉希夫碱的合成前体。在最后一步,醛是允许与第4位的联氨冷凝喹唑啉环形成新的偶氮甲碱喹唑啉C - 4和N之间的桥梁,N-Dimethylpyrimidine或p-fluorophenyl半个具有良好的收益率(分别为81%和83)。

最终产品13 a和b的结构被证实基于元素分析和光谱数据。复合13的红外光谱证实存在C = N希夫碱基的伸缩振动1598厘米¹。此外,信号出现在3372、3087和2930厘米¹归因于NH, C - H芳香和碳氢键脂肪残留物,分别。的¹13核磁共振谱的化合物显示特征信号在δ= 3.17 ppm的甲基质子,另一个在δ= 8.34 ppm信号共振是归因于烯质子。与此同时,嘧啶H4 6共鸣单线态δ= 8.72 ppm,集成两个质子的价值。形成偶氮甲碱链接器的特点是曹质子的消失在化合物6δ= 9.71 ppm。正确的碳原子数的观察表明结构是一致的¹³理化性质。

本节的目的是探索新型喹唑啉分子在四个位置通过sulfonyl-urea连杆相连。的四工位4-chloroquinazoline称为亲核取代反应的活性中心(12]。因此,4-chloroquinazoline 16用于介绍不同群体通过三步反应生成目标喹唑啉尿素衍生物18 a和b。在第一步中,2-methyl-4 (3 h) - 14与氨反应原位生成benzoxazin-4-one 2-methyl-4 (3 h)喹唑啉15 82%的收益率。的氯化与POCl 15₃提供4-chloroquinazoline 16,与醋酸铵反应生成4-aminoquinazoline 17 58%的收益率。在最后一步,4-aminoquinazoline 17与适当的arylisocyanate衍生品的反应引入芳基组在四工位连接到喹唑啉啉urealinkage产生化合物18 70 - 73%的收益率(计划4)。

合成化合物的结构18 a和b被证实基于红外和核磁共振光谱分析。复合18 b的结构确认使用红外光谱数据显示一个锋利的乐队在1733厘米¹,表明C = O组的存在。化合物的结构18 b也确认了¹核磁共振光谱数据和光谱显示特征信号共振在δ= 7.84 ppm归因于北半球的质子交换与D₂o .的¹³理化性质谱显示一个新的信号共振δ= 150.5 ppm,对应的C = O尿素链接器。

金属被用来促进SNAr反应合成的C_sp2- n_sp3桥。钯催化crosscoupling已经迅速发展为一个有效的和有价值的方法生成碳氮桥。的Buchwald-Hartwig N-arylation法之间的直接碳氮键形成芳基或heteroaryl卤化物和胺的化学计量的基础和钯作为催化剂生产化合物19 a - c (计划5)。喹唑啉环的位置4很亲电(13]。因此,我们调查的可能性使用4-chloro-2-phenylquinazoline 11各种胺Pd (PPh的存在₃)₄,计算机科学₂有限公司₃在160°C和Xantphos准备2-phenyl-4——(异性恋或芳基)-aminoquinazolines 19 a - C。

产品获得19 a - c的结构很明显证实了基于元素分析和光谱数据(IR、1 h -和¹³理化性质)。红外光谱(KBrυ,厘米¹)的化合物19υ3330厘米的显示信号¹分配给(nh)。另一个乐队出现在υ3063厘米¹这与芳香族碳氢键的残渣,而脂肪族碳氢键的残渣出现在υ2923厘米¹。的¹核磁共振光谱显示多重态化合物19的δ= 1.55 - -2.02 ppm,这是集成了12质子和归因于相应cycloheptyl戒指。另一个双重信号出现在δ= 8.32,与NH-proton交换与D₂o .的¹³理化性质谱显示信号在δ= 24.8,28.4,34.2和52.2 ppm分配给cycloheptyl环碳原子。喹唑啉c - 4和c - 2残留共鸣δ= 158.9和159.6 ppm。

然而,Csp²cl的债券4-chloroquinazoline一半高度激活与其他氯化或溴化的立场相比,由于α-nitrogen效果和产生的激活协调钯(0)n - 3孤对电子密度的氧化加成步骤(14]。Sonogashira交叉耦合的4-chloro-2-phenylquinazoline苯乙炔使用Pd (PPh3) 4和崔碳酸铯(Cs的存在₂有限公司₃)在室温下干燥DMF给予相应的4-alkynylated-2 phenylquinazoline 20以65%的收益率(计划6)。一个可能的方法来构建1,2,3-triazole环喹唑啉20的第4位是1,3-dipolar环加成作用的叠氮化炔。热加热催化下的反应进展顺利的铜(I)盐。自炔基组位置4 Cu-complex被激活,1,3-dicyclo加入叠氮化提供21 74%的收益率,最终产品中描述计划6。

三唑环的形成在喹唑啉环的位置4是基于元素分析和解释¹³理化性质数据。的¹³理化性质谱提供了证据支持新三唑环的形成,随着两个乙炔碳(95.1和98.4 ppm)没有观察到的¹³理化性质的化合物21。此外,三唑环的c - 5和c - 4δ= 146.0和149.6 ppm,产生共鸣。

一系列新的喹唑啉衍生品设计容纳哌嗪或C - 4的吗啉喹唑啉嘧啶环时插入在其他。据我们所知,这三个不同的杂环半个主体性在单个分子可能具有重要的生物活性。合同工的变动和修改新结构将有助于抗菌活性的喹唑啉细胞核。为了实现我们的目标,钯催化的反应被用来合成目标化合物26。合成的新衍生品26 a - c发起的溴化溴邻氨基苯甲酸的冰醋酸生成5-bromoanthranilic酸22 83%的收益率。化合物22与甲酰胺在醋酸反应生成6-bromoquinazolin-4 (3 h)——23 64%的收益率。复合23的氯化和随后的氨基化提供6-bromo-4-aminoquinazolines 25 a, b分别在73年和77%的收益率。化合物26得了成功获得的最后一步使用Suzuki-Miyaura交叉耦合反应(计划7)。

所有的新合成的化合物26 a - c在中度到高收益获得。复合26 b显示的红外光谱特征吸收带在3476,3434,3194,2925,1593厘米¹对应于北半球₂Ar-stretching aliphatic-stretching和C = N官能团的结构。的¹核磁共振光谱显示多胎的存在在δ= 2.31和3.75 ppm,分配给哌嗪的质子,紧身上衣,δ= 6.91 ppm NH对应₂在δ= 8.72 ppm,另一个单线态与嘧啶H-4, 6。

生物评价

喹唑啉衍生物已报告展示大量的药理作用(15,16]。希夫碱含有喹唑啉环已经广泛报道表现出抗真菌,真菌的,herbicidal和植物生长调节属性(17]。席夫碱的抗菌财产合理化是由于偶氮甲碱的存在(C = N)组(18)形成氢键的氨基酸侧链活性中心的各种细胞成分,从而干扰正常的细胞过程(19]。

的在体外抗菌活性的新合成喹唑啉7 a和b进行评估和观察到的最小抑制浓度(麦克风)给出表1。在一般情况下,化合物7 a和b显示良好在体外对测试生物抗菌活性。对化合物7 b显示更高的活动大肠杆菌(gramnegative),一个麦克风< 0.25μg /毫升,不活跃假单胞菌(革兰氏阴性),4μg /毫升的麦克风。化合物7 b显示麦克风的值2和8μg /毫升金黄色葡萄球菌和肠球菌。化合物7包含一个N, N-dimethylpyrimidine戒指,表现出更高的2.0μg /毫升体外抗菌活性大肠杆菌和1.0μg /毫升金黄色葡萄球菌,但它是不活跃的反对肠球菌和假单胞菌。对化合物18 b和9显示更高的活动金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性),一个麦克风≤0.25 - -0.5μg /毫升,分别。根据体外测试,获得的结果的偶氮甲碱和亚氨基的桥梁位置4喹唑啉环显示有趣的抗菌活性。化合物13和13 b都更有效和更敏感的革兰氏阴性细菌,和一个麦克风< 0.25μg /毫升大肠杆菌。化合物13和13 b显示高的活动铜绿假单胞菌,MIC值的0.5和1.0μg /毫升,分别。化合物13显示两个更多的活动2.0μg /毫升(MIC)对金黄色葡萄球菌和肠球菌比化合物13 b(麦克风= 4.0μg /毫升)。观察最广泛的抗菌活性的喹唑啉衍生物26 a - c的最低抑制浓度小于0.25μg /毫升大肠杆菌和一个麦克风介于0.25和1.0μg对金黄色葡萄球菌/毫升。活动可能归因于quinazolinone环系统轴承N-methylpiperazine或者在位置4和吗啉也可能由于嘧啶环连接到在position-6喹唑啉。一般来说,引入嘧啶环的position-6喹唑啉环提高了对所有微生物的活动。相比之下,a - c化合物18、19和21没有任何抗菌活性。分子转化为其盐增强的化学稳定性,改善了易于管理的复合和允许我们操作代理的药动学特征。盐选择现在是一个共同的标准操作期间表现具有离子化分子药物开发,并在许多情况下,药物盐显示优惠性质与父分子(20.]。作为药物离子盐的属性已经修改只需切换生产使用的抗衡离子盐化合物26 b是转化为三种不同类型的盐,如所示图2。

表1:最低杀菌浓度(MBC)和最低抑制浓度(MIC)的测试化合物用稀释法:积极对抗革兰氏阴性细菌*;积极对革兰氏阳性细菌。

修改日志等化学性质P(分配系数),pK_一个(离解常数)和熔点引起盐的形成会影响父母分子在体内的行为通过改变其溶解度、溶解和稳定20.]。开关的抗衡离子并不影响化合物的活动大肠杆菌。麦克风值小于0.25μg /毫升。当不同的复合离子盐26 b进行了测试假单胞菌溴和氯盐显示相同的活动,麦克风的0.5μg /毫升,而硫酸盐盐显示更高的活动,小于0.25的麦克风μg /毫升。抗衡离子的性质显然影响了分子的性质。相同的影响观察的氯盐化合物26 b对革兰氏阳性菌株进行了测试金黄色葡萄球菌和肠球菌。它显示活动高于溴化和硫酸盐盐(表1和2)。

表2:麦克风和MBC值比较离子盐化合物26 b。

Quinazoline-Β-Cyclodextrin复合物的研究

R光谱学研究

封装的活性化合物提高溶解度,增加从药品生产活动得到了越来越多的关注21]。在食品工业中,封装被用来防止氧化和蒸发的挥发性风味。环糊精分为α、β,γ-cyclodextrins锥形分子结构,让他们形成包容与不同类型的有机小分子复合物。客人分子的形状和环糊精的空腔大小是重要因素包含复杂的稳定性。包含复合物的形成改变了各种药物分子的物理化学性质,如溶解度、溶解率、膜透性、化学反应和离解常数。不溶性喹唑啉的主要障碍是阻碍其口服,大大降低了其生物利用度。因此,β-cyclodextrin被用来包含材料准备喹唑啉-β-Cyd复杂,增加其水溶解度和生物利用度。喹唑啉-β-Cyd复合物被捏准备方法和复合物的形成是使用紫外和红外光谱特征。

一个红外协议是用来提供证据的新形成的复杂22]。图3β-Cyd显示的傅立叶变换红外光谱(a)、(b)的物理混合物化合物13 b和β-Cyd, (c)包含复杂的固态化合物13 b-β-cyd使用揉捏法和(d)化合物13 b。β-Cyd观察到的频率在3242、2921、1158和1024厘米¹对称矩阵和反对称矩阵对应的拉伸的ν(哦),ν(CH₂),ν(碳碳)和弯曲振动的ν(地);另一个高峰出现在1651厘米¹与β-Cyd碳氧键(图3一)。

β-Cyd的红外光谱显示宽带3242厘米¹这是由于在糖的半个β-Cyd羟基。这个乐队变得狭窄的傅立叶变换红外光谱包含复杂由于包含复杂的形成,这是一个普遍现象观察到许多研究人员研究包含复合物之间β-Cyd(主机)和客人分子(23,24]。表3和4显示的频率差异喹唑啉,β-Cyd,包含复杂。插入的苯环的负电子腔β-Cyd电子云的密度增加,导致频率的增加(25]。频率的降低可能是由于氢键的形成和范德华力的存在26]。另一方面,物理混合物的红外光谱谱模仿的特征峰β-Cyd和化合物13 b,这被认为是一个简单的叠加的主持人和嘉宾的分子。因此,红外光谱谱提供的证据的形成13 b-β-cyd包含复杂(图3)。

表3:对比β-Cyd和包含复杂的强度。

表4:比较复合13 b和包含复杂的强度。

在连续搜索的新证据的形成包含复杂,我们执行额外的研究使用7,7 b, 13、18和18 b和β-Cyd(见数据S1-S6附录A)。

核磁共振(NMR)的光谱研究β-Cyd-compound 13复杂

的直接证据之一的客人分子β-Cyd腔获得的¹核磁共振光谱(27,28]。的β青年报质子H-3 5通常指向的内部消息,它将显示字段如果包含发生重大变化通过芳香部分由于芳环的各向异性效应(见图S7附录a)。第一个客人的证据包括β的消息是变化的化学变化的H-3和H-5β-Cyd质子。然而,h - 2和H-4质子位于外腔将只显示边际字段的变化(29日]。包含复杂的稳定性描述Greatbanks和皮克30.遵循]的结论;当化学位移的变化(Δδ)H3 > H5,它指出部分夹杂物。另一方面,当ΔδH3 < H5,它是一个完全包容的证据。在这项研究中,我们观察到的变化化学拉屎ΔδH5 (0.13) > H3(0.11),表明总inclusion-complex形成(表5)。喹唑啉质子也转向了现场由于封装,而北半球质子转移到在前场的由于形成氢键(表6)。

表5:质子化学位移数据(ppm)β-Cyd在自由州和复杂(d:紧身上衣,t:三联体,问:成套,m:多重态)。

表6:质子化学位移数据(ppm)的化合物13 b单独和β-Cyd-complex (d:紧身上衣,t:三联体,问:成套,m:多重态)。

连续变分法(工作的情节)

β-Cyd之间的交互和化合物7,7 b, 13, 13 b, 18岁和18 b是进一步研究使用连续变异方法(工作的情节)来确定化学计量学的复杂。根据工作的策划方法,物理参数,直接关系到复杂的浓度可以测量一组样品的摩尔分数的组件是不断变化(21]。复杂的最大浓度时发生的克分子比R与络合化学计量学。根据附录A所示的数据,图S8的最大吸光度变化化合物7,7 b, 13, 13 b, 18岁和18 bβ-Cyd观察在R = 2。因此,异烟肼和β-Cyd复杂的主要化学计量学是一个2:1的比例。

结论

设计并合成喹唑啉的新系列。获得产品的结构完全证实了使用元素和光谱技术。新合成的化合物的抗菌活性筛选与四种致病菌。在新发现的化合物,合成喹唑啉26使用钯催化的反应。钯是用来激活Csp的形成²- - - - - - Csp²其他债券之间的喹唑啉和嘧啶买得起新杂环框架26 a - c。根据生物评估的结果,新的喹唑啉显示更大的药理作用。化合物18 b和9显示高灵敏度的方向金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性),一个麦克风≤0.25和0.5μg /毫升,分别。同时,化合物13和13 b更有效和更敏感革兰氏阴性细菌,和一个麦克风<对大肠杆菌0.25μg /毫升,表现出高的活动铜绿假单胞菌,MIC值的0.5和1.0μg /毫升,分别。最广泛的抗菌活性的喹唑啉26 a - c观察显示麦克风值介于0.25 < 2μg /毫升。此外,抗衡离子的开关使用可能会影响分子的性质,导致不同的生物活性;不溶性的封装喹唑啉β-cyclodextrin增加了水溶解度和生物利用度。集体,这项研究提供了有价值的证据表明,新合成的喹唑啉显示巨大的潜力转化为新型药物用于治疗细菌感染。

实验

化学

所有试剂和化学物质从Sigma-Aldrich购买和使用前未经纯化。薄层色谱法(TLC)进行硅胶玻璃板块(硅胶,60 F254,丙烯酰胺)和斑点的可视化在紫外灯下。柱层析法进行Kieselgel S(硅胶,0.063 - -0.1毫米)。熔点是Gallenkamp仪器而未修正的记录。红外光谱测量用溴化钾的那些时光470型傅立叶变换红外分光光度计热Nicolet丸。¹核磁共振光谱被记录在400 MHz瓦里安使用DMSO-d仪器₆和CDCl₃解决方案和四甲基硅烷(TMS)作为内部参考。元素分析是进行向量EA 3000欧元。吸收测量使用安捷伦8453分光光度计由1.0厘米石英细胞(奥地利)。

合成2,3-Disubstituted喹唑啉7 a - b, 9

合成2-Phenyl-4H-3 1-benzoxazin-4-one (2)

邻氨基苯甲酸1(0.1摩尔,13.71 g)溶解在干燥吡啶(30毫升),和新鲜蒸馏苯甲酰氯(0.2摩尔,11.6毫升)添加一滴一滴地搅拌。下的反应混合物加热回流4小时。删除了多余的试剂在减压蒸馏。形成的固体冷却分离和洗和一小部分的宠物。醚(60量80°C):收益率74%;mp 154°C;Rf值0.36(氯仿:甲醇9:1);红外(KBr,厘米¹):1787 (C = O), 3074(碳氢键芳香),1259 (C-O-C), 1605 (C = N), 1306(氮),1605 (C = C);¹核磁共振(CDCl3δppm):δ7.59 - -7.69 (m,⁵H,苯基环),7.90 - -7.94 (m, 1 H, quinazolinone), 8.13 (d, 1 H, quinazolinone J = 8.0赫兹),8.19 (d, 1 H, quinazolinone J = 8.0赫兹)。

合成3-Amino-2-phenylquinazolin-4 (3 h)——(3)化合物的混合物2(0.01摩尔,2.23 g)和水合肼(0.01摩尔,0.31毫升)绝对乙醇(30毫升)回流12 h。多余的溶剂被蒸馏、删除和产品是适当的溶剂重结晶:黄色粉末,收益率87%;mp 181°C;红外(KBr,厘米¹3217 (NH): 3307₂),3069 (Ar碳氢键),1668 (C = O), 1471(基于“增大化现实”技术的C = C), 1336(氮);¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm)δ5.85 (2 h, NH₂可交换的,维₂O), 7.45 (d、3 h, ArH, J = 6.7 Hz), 7.56 (t, 1 h, ArH J = 5.6赫兹),7.68 (d, 1 h, ArH J = 8.0赫兹),7.77 - -7.82 (m, 3 h, ArH), 8.15 (d, 1 h, ArH J = 7.0赫兹);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm)δ120.5,126.5,127.2,127.8,129.9,130.0,134.8,135.3,147.1,156.3,161.7。

氨基化

之间的反应获得的化合物5 a、b 2-chloropyrimidine 4(1.0更易,0.148 g)与相应的胺(1.0更易)乙醇(2 - 3毫升)在0°C N, N-diisopropyl乙胺(DIPEA, 1.1更易)在微波辐照下10分钟。被薄层色谱监测反应的进展。乙酸乙酯(10.0毫升)被添加到反应混合物和pH值调整到7 - 7.5使用盐酸(6.0 M)。混合物被NaHCO3饱和水溶液。在无水MgSO4有机层是干。多余的溶剂被减压和获得的残渣被柱层析法进一步纯化使用乙acetate-hexane(1:1)购买最终产品收益良好。

N, N-dimethylpyrimidin-2-amine (5):¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 3.18 (s, 6 h, CH3), 6.85 (m, 1 h, H5-pyrimidine), 8.70 (2 h, H4 6-pyrimidine);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 37.6 (CH3), 117.4 (C5-pyrimidine), 159.8 (C4, 6-pyrimidine), 161.9 (C2-pyrimidine)。

(N) - 4-chlorophenyl pyrimidin-2-amine (5 b):¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 6.71 (m, 1 h, H5 -嘧啶),7.53 - -7.55 (d, 2 h, p-chlorophenyl J = 8.0赫兹),8.34 (1 h, NH、交流与d₂O), 8.40 - -8.41 (d, 2 h, p-chlorophenyl J = 8.0赫兹),9.23 (2 h, H4 6-pyrimidine);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 125.2 (C5-pyrimidine), 129.4, 129.9, 134.8, 137.5(芳香),158.1 (C4, 6-pyrimidine), 162.3 (C2-pyrimidine)。

一般合成过程制定嘧啶6

麦尔试剂是由混合冰冷的干燥DMF(50毫升)和POCl3(30.0更易,2.8毫升)。混合搅拌15分钟在25ºC。之前的混合物,aminopyrimidines(10.0更易)在干燥DMF(5.0毫升)被添加在一段15分钟在0 - 5ºC。反应混合物搅拌24 h在25ºC。混合物被添加到冷,饱和aq。K2CO3与乙醚提取。有机层是用水洗,干燥无水Na2SO4,和蒸发减压下承担原油产品,在一个硅胶柱层析法纯化使用己烷/乙酸乙酯(9:1)作为洗脱液给标题化合物6 a, b。

(2)- N, N-Dimethylamino pyrimidine-5-carbaldehyde (6):淡黄色晶体,收益率62%;¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 3.19 (s, 6 h, CH3), 8.73 (2 h, H4 6-pyrimidine), 9.71 (1 h,秋);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 37.4 (CH3), 119.4 (C5-pyrimidine), 160.7 (C4, 6-pyrimidine), 162.8 (C2 -嘧啶),189.2 (CHO)。

2 - (4 ' -Chlorophenylamino) pyrimidine-5-carbaldehyde (6 b):淡黄色粉末,收益率61%;¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 7.58 - -7.60 (d, 2 h, p-chlorophenyl J = 8.0赫兹),8.35 (1 h, NH、交流与d₂O), 8.41 - -8.43 (d, 2 h, p-chlorophenyl J = 8.0赫兹),9.28 (2 h, H4 6-pyrimidine), 10.10 (CHO);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 127.3 (C5-pyrimidine), 129.6, 130.8, 135.4, 137.6(芳香),159.3 (C4 6 -嘧啶),165.6 (C2-pyrimidine), 191.3 (CHO)。

一般合成过程Quinazolinone-Schiff基地7 a, b

添加了几滴冰醋酸混合3-amino-2-phenylquinazolin-4 (3 h)——3(0.01摩尔,2.37 g)和嘧啶醛6 A和b(0.01摩尔)绝对乙醇(40毫升)。反应混合物在水浴回流为5 - 6 h。多余的溶剂被蒸馏、残渣倒在冰冷的水。固体过滤,水洗,乙醇重结晶。

(E)-3-[2’-[Dimethylaminopyrimidin-5-yl]methylene)amino]-2-phenyl quinazolin-4(3H)-one (7a)

淡黄色粉末,收益率86%;mp 222°C;红外(KBr,厘米¹):3408 (br, NH), 2926(碳氢键脂肪族),1683 (C = O), 1618 (C = N), 1560(弧= C), 1256 (C-O-C);¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 3.16 (s, 6 H, CH3), 7.42 - -7.44 (m, 8 H,芳香),8.18 (d, 1 H,芳香,J = 8.0 Hz), 8.58 (2 H, H4 6-pyrimidine), 8.79 (s, 1 H, H烯);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 37.3 (CH3), 113.9 (C5-pyrimidine), 117.8, 119.9, 121.3, 122.3, 122.4, 123.1, 126.4, 128.9, 137.7(芳香C), 144.9(烯C), 148.5 (C2-quinazoline), 154.9 (C4, 6-pyrimidine), 158.6 (C2 -嘧啶),163.3 (C4-quinazoline), 165.7(芳香C);肛交。计算的C₂₁H₁₈N₆O: C, 68.09;H, 4.90;N, 22.69;发现:C, 68.52;H, 4.97;22.97 N,。

(E) 3 - [2 - (p-chlorophenyl)氨基)pyrimidin-5的“基)亚甲基)氨基)2-phenyl quinazolin-4 (3 h)——(7 b)

淡黄色粉末,收益率84%;mp 280°C;红外(KBr,厘米¹):3470 (NH)、1581、1472(弧= C), 1675 (C = O);1 H - NMR (DMSOd 6, 400 MHz):(δ,ppm) 7.45 (m, 3 H,芳香),7.57 (m, 3 H,芳香),7.70 (d, 2 H,芳香,J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 2 H,芳香,J = 8.0 Hz), 7.78 (t, 1 H,芳香,J = 8.0赫兹),8.21 (d, 1 H,芳香,J = 8.0 Hz), 8.37 (d, 1 H,芳香,J = 8.0 Hz), 9.09 (s, 2 H, H4, 6 -嘧啶),9.31 (s, 1 H, H烯),9.93 (1 H, NH交换与d₂O);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz): 114.5(δ,ppm), (C5 -嘧啶),118.4,120.5,121.9,122.9,123.0,123.7,126.9,129.9,130.0,134.8,135.3,138.3,141.5(芳香Cs), 147.5(烯C), 149.1 (C2 -喹唑啉),152.9 (C4, 6-pyrimidine), 155.5(芳香C), 159.9 (C4-quinazoline), 163.2 (C2-pyrimidine);肛交。计算的C₂₅H₁₇ClN₆O: C, 66.30;H, 3.78;N, 18.56;发现:C, 66.70;H, 3.80;18.84 N,。

2-Chloro-N - [4 -oxo-2 -phenylquinazolin-3”(4 h) - yl)乙酰胺(8)

氯乙酰氯(0.020摩尔,2.30毫升)的解决方案添加一滴一滴地3-amino-2-phenyl quinazolin-4 (3 h)——3(0.018摩尔,4.27 g)在50毫升干燥甲苯与搅拌15°C。温度慢慢上升至室温,然后混合反流4 h。完成硅胶的反应是监控60 F254-precoated TLC板用乙酸乙酯/石油醚/甲醇(1:1:0.3)。多余的甲苯被蒸馏;获得沉淀过滤,清洗几次用干苯、干和再结晶dioxine白色粉末:收益率55%;mp 288°C;红外(KBr,厘米¹):3370 (h)、3013 (ArC-H), 2939 (CH2), 1698 (C = O), 1565年,1471年(Ar C = C), 1332(氮);¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm)δ4.08 - -4.18 (dd 2 h, diastereotopic-CH2 J = 13.6赫兹),7.43 - -7.63 (m, 5 h, ArH), 7.75 (d, 1 h, ArH J = 7.9赫兹),7.88 (d, 2 h, ArH J = 6.7赫兹),8.15 (t, 1 h, ArH J = 7.0赫兹),10.30 (br、1 h, NH交换与d₂O);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 45.8 (CH2), 121.1 - -146.9(芳香Cs), 156.3 (C2-quinazoline), 159.5 (C = O), 165.9 (C = O)。

2 - [(3 ',5 ' bis (trifluoromethyl)苯基)氨基)- n - (4’-oxo-2‘-phenylquinazolin-3’(4 h) - yl) acetamid (9)

新鲜无水碳酸钾(0.0065摩尔,0.9 g)和3,5-bis (trifluoromethyl)苯胺(0.0067摩尔,1.53 g)被添加到解决方案2-chloro-N - (4’-oxo-2‘-phenylquinazolin-3’(4 h) - yl)乙酰胺8(0.006摩尔,1.88 g)在50毫升的甲苯、干燥和反应混合物为4 - 5 h。多余的甲苯回流被蒸馏;获得的沉淀与石油醚洗涤,干燥和再结晶的二氧六环:淡黄色粉末;收益率71%;mp 233°C;红外(KBr,厘米¹):3420 (h)、2918、2814 (CH2), 1747 (C = O), 1531年,1466年(Ar C = C), 1278(氟);¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 4.07 - 4.11 (d, 1 h, diastereotopic-CH2 J = 16.0赫兹),4.13 - 4.16 (d, 1 h, diastereotopic-CH2 J = 12.0赫兹),7.11 (2 h,芳香),7.23 (3 h,芳香),7.42 - -7.52 (m, 2 h,芳香),7.57 - -7.63 (m, 2 h,芳香),7.72 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 7.87 - -7.91 (m, 1 h,芳香),8.14 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 9.56 (1 h, NH交换与d₂O), 11.8 (1 h, NH交换与D₂O);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 53.7 (CH2), 109.5, 114.9, 121.1, 122.6(芳香Cs), 125.3(恶),127.0,128.0,128.3,128.9,131.1,131.5,133.3,138.8,146.8,148.8(芳香Cs), 156.3 (C2-quinazoline), 159.4 (C = O), 165.9 (C = O);肛交。计算的C₂₄H₁₆F₆N₄O₂:C, 56.92;H, 3.18;N, 11.06;发现:C, 57.30;H, 3.26;N, 11.34;肛交。为C2计算的₄H₁₆F₆N₄O₂。哈佛商业评论:C, 43.14;H, 2.72;N, 8.38;发现:C, 43.57;H, 2.79;8.66 N,。

合成2,4-Disubstituted Quinazoline-Schiff基地13 a和b

合成2-Phenylquinazolin-4 (3 h)——(10)

的混合物benzoxazinone 2(0.01摩尔,3.19 g)和醋酸铵(0.03摩尔,2.31 g)在170°C的油浴加热2 h。冷却后,反应混合物倒在碎冰/水。获得的固体是过滤、清洗与光石油醚、和结晶醋酸生产白色晶体化合物10:收益率86%;mp 123°C;¹核磁共振(DMSO - d₆,400 MHz):(δ,ppm) 7.56 (m, 4 h,芳香),7.80 - -7.84 (m,²H,芳香),8.11 - -8.14 (m,³H,芳香),8.47 (br、1 H, NH交换与D₂O);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz)(δ,ppm): 114.3, 126.1, 128.2, 128.7, 128.9, 129.3, 130.4, 132.9, 139.2(芳香C), 150.4 (C4-quinazoline), 158.9 (C2-quinazoline), 159.6 (C = O)。

合成4-Chloro-2-phenylquinazoline (11)

暂停化合物10(0.01摩尔,3.8 g)磷酰氯(0.05摩尔,7.5毫升)和几滴吡啶在水浴加热2 h。反应混合物冷却,慢慢倒在碎冰。固体过滤,用水洗,干和纯化由乙醇结晶产生化合物11白色粉末:收益率84%;议员125 - 126°C;¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 7.62 - -7.67 (m, 3 h,芳香),7.70 - -7.74 (m, 1 h,芳香),7.93 - -7.98 (m, 1 h,芳香),8.02 - -8.04 (m, 1 h,芳香),8.16 - -8.18 (m, 2 h,芳香),8.21 - -8.23 (m, 1 h,芳香);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz)(δ,ppm): 120.7, 124.6, 126.7, 128.1, 129.1, 129.3, 129.9, 133.2, 135.8, 144.5(芳香C), 155.3 (C4-quinazoline), 161.7 (C2-quinazoline)。

合成4-Hydrazinyl-2-phenylquinazoline (12)

水合肼(0.05摩尔,1.9毫升)被添加到混合4-chloro-2-phenylquinazoline 11(0.01摩尔,2.41 g)在室温下乙醇(30毫升)。反应混合液回流2 h。由此产生的固体过滤,用水洗,干,从乙醇结晶产生化合物12黄色粉末:收益率78%;mp 114°C;¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 5.17 (br、2 h,在北半球₂可交换与维₂O), 7.56 (m, 4 h,芳香),7.80 - -7.84 (m, 2 h,芳香),8.11 - -8.14 (m, 2 h,芳香),8.25 - -8.25 (m, 1 h,芳香),8.47 (br、1 h, NH交换与D₂O);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz)(δ,ppm): 114.9, 124.6, 126.7, 128.1, 129.1, 129.3, 129.9, 133.2, 135.8, 144.5(芳香C), 155.3 (C2 -喹唑啉),161.7 (C4-quinazoline)。

准备13 a和b的合成过程

添加了几滴冰醋酸混合4-hydrazinyl-2-phenylquinazoline 12(0.01摩尔,2.36 g)和嘧啶醛(0.01摩尔)绝对乙醇(40毫升)。反应混合物在水浴回流为5 - 6 h。多余的溶剂被蒸馏残渣倒在冰冷的水。固体过滤,水洗,乙醇重结晶。

N, N-Dimethyl-5 [2 ' - (2 -phenylquinazolin-4 yl) hydrazono]甲基)pyrimidin-2-amine (13)

淡黄色粉末,收益率83%;mp 273°C;红外(KBr,厘米¹):3372 (NH), 3087(芳香C-H-str), 2930(碳氢键脂肪族),1598 (C = N);¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 3.17 (s, 6 H, CH3), 7.50 - -7.85 (m, 4 H,芳香),7.83 (1 H,芳香),8.34 (s, 1 H, H烯),8.52 (2 H,芳香),8.72 (2 H, H4 6-pyrimidine), 8.77 (m, 2 H,芳香),8.94 (1 H, NH交换与D₂O);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 43.5 (CH3), 115.4 (C5-pyrimidine), 116.3, 124.6, 126.7, 128.1, 129.1, 129.3, 129.9, 133.2, 135.8, 144.5 (olefinic-C), 150.5 - 155.2 (C4, 6-pyrimidine), 156.5 (C2-quinazoline), 161.7 (C4-quinazoline), 163.2 (C2 -嘧啶);肛交。计算的C₂₁H₁₉N₇:C, 68.28;H, 5.18;N, 26.54;发现:C, 68.72;H, 5.26;26.82 N,。

4 - (2’- (p-Fluorobenzylidene) hydrazinyl) 2-phenylquinazoline (13 b)

黄色粉末,收益率报81%;mp 309°C;红外(KBr,厘米¹):3356 (br, NH), 3103(芳香族碳氢键- str), 2890(碳氢键脂肪族),1630 (C = N);¹核磁共振(DMSO - d₆,400 MHz):(δ,ppm) 7.25 - -7.30 (m, 4 H,芳香),7.49 - -7.66 (m, 3 H,芳香),7.88 (m, 3 H,芳香),8.14 (m, 3 H,芳香),8.58 (s, 1 H, H烯),10.64 (br、1 H, NH交换与D₂O);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz)(δ,ppm): 115.4, 116.3, 124.6, 126.7, 128.0, 129.1, 129.2, 129.9, 130.7, 133.2, 134.4, 135.8(芳香Cs), 145.2(烯C), 150.6(喹唑啉C), 157.7 (C2-quinazoline), 161.7 (C4-quinazoline), 163.2(氟);肛交。计算的C₂₁H₁₅FN₄:C, 73.67;H, 4.42;N, 16.36;发现:74.0;H, 4.50;16.63 N,。

合成quinazoline-urea衍生品18 a、b

2-Methyl-4H-1 3-benzoxazin-4-one (14):邻氨基苯甲酸的混合物1(0.01摩尔,2 g)和乙酸酐(10毫升)回流1小时;固体混合物冷却至室温时分开。固体被收集和乙醚重结晶为白色晶体以94%的收益率;m。p 299°C。

2-Methylquinazolin-4 (3 h) - (15):的混合物benzoxazinone 14(0.01摩尔,1.61 g)和醋酸铵(0.03摩尔,2.31 g)在170°C的油浴加热2 h。冷却后,反应混合物倒在碎冰/水。结果固体过滤、清洗与光石油醚、和结晶乙酸产生化合物16为淡黄色粉末:收益率82%;议员231 - 233°C。

4-Chloro-2-methylquinazoline (16):添加了几滴吡啶暂停2 - methylquinazolin-4 (3 h)——15(0.01摩尔,1.60 g)磷酰氯(0.05摩尔,7.5毫升)和反应混合物在水浴加热2 h。反应混合物冷却,慢慢倒在碎冰。由此产生的固体过滤,用水洗,干和纯化由乙醇结晶产生化合物16。

2-Methylquinazolin-4-amine (17)。的混合物4-chloro-2-methylquinazoline 16(0.01摩尔,1.78 g)和醋酸铵(0.03摩尔,2.31 g)吡啶(30毫升)回流24 h。允许反应混合物冷却然后倒在碎冰。获得的固体是过滤、干燥和丙酮重结晶:棕色晶体,收益率报58%;红外(KBr,厘米¹3218 (NH): 3318₂),3070 (Ar碳氢键),1563(基于“增大化现实”技术的C = C);¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm)δ2.07 (3 h, CH3), 5.20 (2 h, NH₂可交换的,维₂O), 6.97 (t, 1 h, ArH J = 7.4 Hz), 7.30 (t, 1 h, ArH J = 7.4赫兹),7.99 (d, 1 h, ArH J = 7.4赫兹),8.45 (d, 1 h, ArH J = 8.2赫兹);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm)δ25.6,118.6,121.8,124.0,130.8,131.9,141.1,168.3,171.3。

一般合成过程制备Quinazoline-Urea衍生品18 a和b

克分子数相等的多异氰酸酯(0.01摩尔)被添加到解决方案2-methylquinazolin-4-amine 17(0.01摩尔,1.50 g)吡啶(30毫升),下,反应混合物加热回流18 h。混合物冷却至室温,然后倒上碎冰和10%盐酸酸化。固体过滤,用水洗和乙醇重结晶。

1 - (2 ' -Methylquinazolin-4 ' yl) 3 (naphthalen-2 yl)尿素(18):白色粉末,收益率73%;mp 267°C;红外(KBr,厘米¹):3283 (NH), 3049(芳香族碳氢键- str), 2920(碳氢键脂肪族),1693 (C = O), 1558 (C = N);¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 2.44 (3 h, CH3), 5.69 (br、2 h, NH交换与D₂O), 6.66 - -6.68 (m, 1 h,芳香),7.06 - -7.08 (m, 1 h,芳香),7.18 - -7.21 (m, 1 h,芳香),7.36 - -7.42 (m, 4 h,芳香),8.04 - -8.15 (m, 4 h,芳香);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 13.95 (CH3), 112.9, 115.8, 117.9, 121.8, 124.1, 124.6,125.9, 126.2, 126.4, 127.2, 128.2, 128.9, 133.6, 134.6, 134.8, 145.1(芳香Cs), 150.5 (C = O), 161.4 (C4-quinazoline), 167.5 (C2-quinazoline);肛交。计算的C_20.H₁₆N₄O: C, 73.15;H, 4.91;N, 17.06;发现:C, 73.60; H, 4.98;17.34 N,。

4-Methyl-N - [(2 ' -methylquinazolin-4 ' yl)[氨基甲酰)benzenesulfonamide (18 b)。白色粉末,收益率70%;mp 254°C;红外(KBr,厘米¹):3430 (NH), 3222(芳香族碳氢键str), 2921(碳氢键脂肪族),1733 (C = O), 1617 (C = N);¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 2.37 (3 h, CH3), 2.51 (3 h, CH3), 7.29 (1 h,芳香),7.35 (m, 2 h,芳香),7.52 (d, 1 h,芳香,J = 8.2 Hz), 7.69 (t, 2 h,芳香,J = 6.7 Hz), 7.84 (br、2 h, NH交换与d₂O), 8.12 (d, 2 h,芳香,J = 7.8 Hz);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 13.6 (CH3), 21.3 (CH3), 112.9, 124.2, 124.6, 129.7, 133.6, 141.7, 142.3, 149.9(芳香Cs), 150.5 (C = O), 161.4 (C4 -喹唑啉),167.5 (C2-quinazoline);肛交。计算的C₁₇H₁₆N₄O₃S: C, 57.29;H, 4.52;N, 15.72;年代,9.00;发现:C, 57.74;H, 4.60;N, 16.03;年代,9.15。

一般合成过程用于4-Aryl-2-phenylquinazolines 19 a - c通过Buchwald-Hartwig N-arylations

的混合物4-chloro-2-phenylquinazoline 11(0.01摩尔,2.4 g),胺(0.012摩尔),Pd (PPh3) 4(0.001摩尔),Xantphos(0.003摩尔),和Cs2CO3(0.02摩尔)在无水1中,恶烷(10毫升)与氮和沉浸在一个喷雾油浴在160°C 6 h。被薄层色谱监测反应的进展;反应混合物冷却至室温,过滤的无机盐被移除。回收滤液是干(Na2SO4)和溶剂被减压。残留物用硅胶柱层析法纯化(乙酸乙酯:正己烷、6:4)来产生最终产品19 a - c。

N-Cycloheptyl-2-phenylquinazolin-4-amine (19):白色粉末,收益率80%;mp 177°C;红外(KBr,厘米¹):3330 (br, NH), 3063(芳香族碳氢键- str), 2923(碳氢键脂肪族),1572 (C = N);¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 1.55 - -1.74 (m, 10 h, cycloheptyl), 2.01 - -2.02 (m, 2 h, cycloheptyl), 4.49 (m, 1 h, cycloheptyl), 7.43 - -7.48 (m, 4 h,芳香),7.72 (m, 2 h,芳香),7.94 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 8.32 (d, 1 h, NH交换与d₂O, J = 8.0赫兹),8.45 (d, 2 h,芳香,J = 8.0 Hz);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz)(δ,ppm): 24.8, 28.4, 34.2, 52.2 (cycloheptyl环),114.3,125.4,128.2,128.7,129.4,129.8,130.4,132.9,136.4,150.4(芳香),158.9 (C4 -喹唑啉),159.6 (C2-quinazoline);肛交。计算的C21H23N3: C, 79.46;H, 7.30;N, 13.24;发现:C, 79.91;H, 7.38;N, 13.52;肛交。C21H23N3计算的。哈佛商业评论:C, 63.32; H, 6.07; N, 10.55; Found: C, 63.51; H, 5.88; N, 10.56.

N-Phenyl-2 - (2 ' -phenylquinazolin-4 ' yl) hydrazinecarboxamide b (19):黄色粉末,收益率报74%;263 年 议员 C;红外(KBr,厘米¹):3355、3296 (br, NH₂),3217 (br, NH), 3055(芳香族碳氢键- str), 2923(碳氢键脂肪族),1670 (C = O), 1595 (C = N);¹核磁共振(DMSOd₆,400 MHz):(δ,ppm) 4.44 (br、1 h, NH交换与D₂O), 6.94 - 6.98 (m, 1 h,芳香),7.26 - -7.69 (m, 8 h,芳香),7.87 - -7.99 (m, 2 h,芳香),8.17 - -8.34 (m, 2 h,芳香),8.61 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 8.80 (1 h, NH交换与d₂O), 10.67 (br、1 h, NH交换与D₂O);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz)(δ,ppm): 116.3, 122.3, 126.6, 128.0, 129.1, 129.2, 129.9, 130.7, 131.9, 133.2, 134.4, 135.7, 140.1, 145.2(芳香Cs), 156.5 (C = O), 161.7 (C2-quinazoline), 163.2 (C4-quinazoline);肛交。计算的C21H17N5O: C, 70.97;H, 4.82;N, 19.71;发现:C, 71.42;H, 4.90;N, 19.98;肛交。C21H17N5O计算的。哈佛商业评论:C, 48.77; H, 3.70; N, 13.54; Found: C, 48.96; H, 3.62; N, 13.55.

2 -(甲基- (2 ' -phenylquinazolin-4 ' yl)氨基)乙醇(19):白色粉末,收益率72%;mp 150°C;红外(KBr,厘米¹):3720 (br,哦),3061(芳香族碳氢键- str), 2952(碳氢键脂肪族),1563 (C = N);¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 3.62 (3 h, CH3), 3.86(米、2 h、CH2), 4.07(米、2 h、CH2), 4.95 (br、1 h,哦与D可交换的₂O), 7.54 - -7.60 (m, 4 h,芳香),7.92 (1 h, m,芳香),8.11 (m, 1 h,芳香),8.41 - -8.52 (m, 3 h,芳香);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 43.5 (CH3), 58.5 (CH2), 63.2 (CH2), 122.3, 128.1, 129.1, 129.3, 129.9, 130.7, 131.1, 133.8, 134.0 - 156.4(芳香Cs), 161.7 (C2-quinazoline), 166.9 (C4-quinazoline);肛交。计算的C17H17N3O: C, 73.10;H, 6.13;N, 15.04;发现:C, 73.55;H, 6.21;N, 15.32;肛交。C17H17N3O计算的。哈佛商业评论:C, 56.68; H, 5.04; N, 11.66; Found: C, 56.87; H, 4.89; N, 11.68.

合成Quinazoline-Triazole Derviative 21

(2-Phenyl-4) - phenylethynyl喹唑啉(20)。白色粉末,mp 115°C;收益率;65%;¹核磁共振(400 MHz, CDCl3):(δ,ppm) 7.13 - -7.20 (m, 3 h,芳香),7.62 - -7.67 (m, 3 h,芳香),7.70 - -7.74 (m, 1 h,芳香),7.84 - -7.86 (m, 2 h,芳香),7.94 - -7.97 (m, 1 h,芳香),8.03 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 8.16 (m, 2 h,芳香),8.23 (m, 1 h,芳香);¹³理化性质(100 MHz, CDCl3): 95.1(δ,ppm), 98.4(乙炔组),120.8 - -144.7(芳香),155.4 (C2-quinazoline), 161.8 (C4-quinazoline)。

2-Phenyl-4 - (4 ' -phenyl-1H-1 ', 2 ', 3 ' -triazol-5”“基)喹唑啉(21):(2-phenyl-4的混合物)- phenylethynyl喹唑啉20(0.17更易,70毫克),叠氮化钠(0.24更易,15毫克)、抗坏血酸钠(0.051更易,10毫克)和硫酸铜五水化物(0.008更易,2.0毫克)在干燥DMF(2.0毫升)回流24 h在90°C。反应搅拌过夜在40°C。乙酸乙酯(60毫升)添加和混合物被NaHCO3(3×50毫升)包含几个NH4Cl晶体,水(50 ml),盐水(2×50毫升)。有机层是干MgSO4和溶剂在真空内删除。硅渣通过柱色谱法纯化,首先用乙酸乙酯/正己烷洗脱80/20,然后用5%甲醇乙酸乙酯/正己烷混合物产生白色固体:收益率74%;mp 252°C;红外(KBr,厘米¹):3331 (NH), 3069(芳香族碳氢键- str), 1572 (C = N);1 hnmr [DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 7.26 - -7.30 (m, 2 h,芳香),7.42 (t, 1 h,芳香),7.56 - -7.60 (m, 3 h,芳香),7.77 - -7.80 (m, 1 h,芳香),8.03 - -8.06 (m, 4 h,芳香),8.11 - -8.13 (d, 2 h,芳香,J = 7.4 Hz), 8.24 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 13.59 (br、1 h, NH交换与d₂O);¹³C - NMR (DMSO-d₆,100 MHz)(δ,ppm): 121.6, 124.3, 127.3, 128.2, 128.7, 128.8, 128.9, 129.1, 129.2, 130.6, 131.6, 135.8, 136.9(芳香Cs), 146.0 (C5-triazole), 149.6 (C4-triazole), 156.1(芳香C), 158.5 (C4 -喹唑啉),168.7 (C2-quinazoline);肛交。计算的C22H15N5: C, 75.63;H, 4.33;N, 20.04;发现:76.00;H, 4.41;N, 20.30;肛交。计算的C22H15N5Na: C, 71.15; H, 3.80; N, 18.86; Found: C, 71.34; H, 3.63; N, 18.88.

一般合成过程用于准备4,6-Disubstituted喹唑啉

5-Bromoanthranilic酸(22)

邻氨基苯甲酸(10.0 g)溶解在冰醋酸和冷却到不到15°C (31日]。然后,溴乙酸是添加到厚厚的白色晶体组成的混合氢溴酸盐的mono和dibromo氨茴酸的红褐色溴持久化。产品过滤,用苯、洗净晒干,然后包含浓盐酸的反应是在水中煮,vacuum-filtered这种热的混合物。不溶残渣是用沸水提取两次。滤液冷却后,产生大量的沉淀的monobromoanthra nilic酸:白色粉末;收益率83%;议员213 - 215°C;¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 5.47 (br、2 h,在北半球₂可交换的,维₂O), 6.66 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 7.01 (1 h,芳香),7.63 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 9.44 (br、1 h,哦,可交换的d₂O);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 109.3(芳香),117.8 (C-Br), 118.6, 127.9, 133.5(芳香),152.9(芳香),169.4 (C = O)。

6-Bromoquinazolin-4 (3 h)——(23)

醋酸(5更易,0.3毫升)被添加到混合5•bromoanthranilic酸22(5.0更易,1.08 g)和甲酰胺(50更易,1.99毫升)和混合加热回流下4 - 6 h。反应完成后,生成的混合物倒入冰水,搅拌30分钟。沉淀过滤,和滤饼清洗与水产生化合物23;白色粉末,收益率64%;mp 268°C;¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 7.69 - -7.71 (m, 1 h,芳香),7.92 (1 h,芳香),7.97 - -8.02 (m, 1 h,芳香),8.20 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 10.26 (br, 1 h, NH交换与d₂O);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz)(δ,ppm): 121.8, 122.5, 127.0, 128.9, 136.1(芳香),141.5 (C2 -喹唑啉),148.6(芳香),159.9 (C = O)。

6-Bromo-4-chloroquinazoline (24)

暂停6-bromoquinazolin-4 (3 h)——23(0.01摩尔,2.25 g)磷酰氯(0.05摩尔,7.5毫升)在吡啶存在几滴在水浴加热2 h。反应混合物冷却,慢慢倒在碎冰。由此产生的固体过滤,用水洗,干和纯化由乙醇结晶产生化合物24白色粉末:收益率59%;¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 7.91 (d, 1 h,芳香,J = 8 Hz), 8.00 (m, 1 h,芳香),8.19 (d, 1 h,芳香,J = 8 Hz), 9.05 (1 h,芳香);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 121.7, 122.4,127.0, 128.8, 141.5, 148.6(芳香Cs), 157.7 (C2-quinazoline), 159.9 (C4-quinazoline)。

一般程序用于合成化合物25 a和b

胺(1.23更易)和Hunig基地(1.23更易,0.21毫升)被添加到解决方案6-bromo-4 - chloroquinazoline 24(1.23更易,0.23 g)在DMF(8毫升)。反应混合液回流2 h。完成后,反应混合物稀释层(100毫升)。在无水MgSO4有机层是干,过滤,减压下的溶剂被删除了。硅胶柱上的残渣直接纯化筛选了梯度的乙酸乙酯(15 - 75%)己烷提供标题化合物25 a和b。

6-Bromo-4 - (4 ' - nmethylpiperazinyl 1 ')喹唑啉(25)。棕色粉末,收益率73%;mp 196°C;¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 2.24 (CH3), 2.47(米、4 h、哌嗪),3.75(米、4 h、哌嗪),7.74 (d, 1 h,芳香,J = 8 Hz), 7.93 - -7.96 (dd, 1 h,芳香),8.08 (d, 1 h,芳香),8.63 (br、1 h,芳香);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz)(δ,ppm): 46.1, 49.4, 54.8(甲基哌嗪),117.4,118.3,127.7,130.7,136.2,150.6(芳香),154.3 (C2-quinazoline), 162.9 (C4-quinazoline)。

4 - (6 yl的-Bromoquinazolin-4)吗啉(25 b)

浅棕色粉末,收益率77%;mp 179°C;¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 3.64 - -3.65 (m, 4 h,吗啉),3.79 - 3.81 (m, 4 h,吗啉),7.76 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 7.93 (m, 1 h,芳香),8.07 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 8.91 (br、1 h,芳香);¹³C - NMR (DMSO-d₆,100 MHz): 44.4(δ,ppm), 66.4(吗啉C), 117.1, 118.1, 127.6, 130.7, 135.7,150.6(芳香C), 152.1 (C2-quinazoline), 161.7 (C4-quinazoline)。

Suzuki-Miyaura反应的一般过程

6-bromo-4-quinazoline 25 A和b的混合物(0.54更易),和tetrakis(三苯基膦)钯(0)(2.5摩尔%)搅拌在DMF(30毫升)在氮气下1 h rt Arylboronic酸(1.08更易)水(2.0毫升)和碳酸钠(1.62更易)被添加到这个混合物。反应混合液回流24 h。之后的水(50 ml),解决方法是提取到二氯甲烷(3×50毫升)。有机层是用水洗(3×100毫升),在无水硫酸钠干燥。原油产品通过柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯(7:3))和乙醇重结晶。

N, N-Dimethyl-5 - [4 - (4 -N-methylpiperazin-1 yl) quinazolin-6的词缀]pyrimidin-2-amine (26):棕色粉末,收益率74%;mp 292°C;红外(KBr,厘米¹):3199(芳香族碳氢键- str), 2924(碳氢键脂肪族),1601 (C = N);1 h - NMR (DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 2.17 (3 h, CH3 piprazine), 2.35 (m, 4 h, piprazine), 3.21 (3 h,甲基二甲基嘧啶),3.94 (m, 4 h, piprazine), 7.80 - -7.82 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 7.98 (m, 2 h,芳香),8.62 (1 h,芳香),8.83 (2 h, H4 6-pyrimidine);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz):(δ,ppm) 37.2 (CH3 dimethylpyrimidine), 45.3, 48.8, 54.3 (N-methylpiprazine), 117.1 (C5-pyrimidine), 121.1, 129.3, 131.9, 132.5, 133.5(芳香),144.2 (C4, 6-pyrimidine), 153.8(芳香),155.1 (C2-quinazoline), 156.5 (C2-pyrimidine), 161.6 (C4 -喹唑啉);肛交。计算的C19H23N7: C, 65.31;H, 6.63;N, 28.06;发现:C, 65.76;H, 6.71;N, 28.34;肛交。C19H23N7计算的。 CH3I: C, 48.89; H, 5.33; N, 19.95; Found: C, 49.05; H, 5.14; N, 19.97.

5 - [4 - (4 - nMethylpiperazinyl - 1”)quinazolin6 yl)pyrimidin2 -胺(26 b):浅棕色粉末,收益率70%;mp 288°C;红外(KBr,厘米¹3434 (NH): 3476₂),3194(芳香C-H-str), 2925(碳氢键脂肪族),1593 (C = N);¹核磁共振(DMSO-d₆,400 MHz):(δ,ppm) 2.24 (3 h, CH3), 2.31 (m, 4 h, piprazine), 3.75 (m, 4 h, piprazine), 6.91 (br、2 h,在北半球₂可交换与维₂O), 7.81 (d, 1 h,芳香,J = 8 Hz), 7.98 - -8.01 (m, 2 h,芳香),8.16 (1 h,芳香),8.72 (2 h, H4 6-pyrimidine);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz)(δ,ppm): 47.6, 53.2, 56.5(甲基piprazine), 117.6 (C5-pyrimidine), 118.8, 127.6, 129.3, 130.8, 131.9(芳香),136.6 (C4 6 -嘧啶),150.5(芳香),154.3 (C2-quinazoline), 157.0 (C2-pyrimidine), 163.1 (C4-quinazoline);肛交。计算的C17H19N7: C, 63.53;H, 5.96;N, 30.51;发现:C, 63.97;H, 6.04;N, 30.79;肛交。计算的C₁₇H₁₉N₇.HBr: C, 50.75;H, 5.01;N, 24.37;发现:C, 50.93;H, 4.85;N, 24.36;肛交。计算的C₁₇H₁₉N₇.HCl: C, 57.06;H, 5.63;N, 27.40;发现:C, 57.25;H, 5.44;N, 27.41;肛交。计算的C₁₇H₁₉N₇。H₂所以₄:C, 48.68;H, 5.05;N, 23.37;年代,7.64;发现:C, 48.87;H, 4.87;N, 23.38;年代,7.66。

5 - (4’-Morpholinoquinazolin-6”yl) pyrimidin-2-amine c (26):浅棕色粉末,收益率83%;mp 293°C;红外(KBr,厘米¹3330 (NH): 3428₂),3170(芳香C-H-str), 2958(碳氢键脂肪族),1597 (C = N);¹核磁共振(DMSO - d₆,400 MHz):(δ,ppm) 3.67 - -3.68 (m, 4 h,吗啉),3.81 - -3.84 (m, 4 h,吗啉),6.87 (br、2 h,在北半球₂可交换与维₂O), 7.81 (d, 1 h,芳香,J = 8.0 Hz), 8.01 - -8.06 (m, 2 h,芳香),8.59 (1 h,芳香),8.66 (2 h, H4 6-pyrimidine);¹³理化性质(DMSO-d₆,100 MHz): 50.1(δ,ppm), 66.4(吗啉),116.5 (C5 -嘧啶),121.1,121.7,129.2,131.2,133.1(芳香Cs), 150.7 (C4, 6-pyrimidine), 153.7(芳香),156.9 (C2-quinazoline), 162.8 (C2-pyrimidine), 163.9 (C4-quinazoline);肛交。计算的C16H16N6O: C, 62.32;N H, 5.23; 27.26;发现:C, 62.77;H, 5.30;N, 27.54;肛交。C16H16N6O计算的。哈佛商业评论:C, 40.87;H, 3.86; N, 17.87; Found: C, 41.06; H, 3.66; N, 17.86.

盐的形成

盐化合物9日19 a - c和26 c溶解在少量的甲醇和处理多余的氢溴酸形成了氢溴酸盐。盐的收集,用乙醚洗净,晒干。硫化氢盐和盐酸的盐是准备使用类似的方法。然而,甲基碘化盐溶解的化合物26制备化合物26(4.4更易,1.0 g)在5毫升的乙腈;然后,碘甲烷(4.4更易,0.5毫升)添加了在室温下搅拌1 h。溶剂被真空下,和残渣用乙醚洗净(2×10毫升)产生纯盐。

抗菌活性

检测微生物

各种化合物的效果进行了测试与抗生素pan-susceptible革兰氏阳性(金黄色葡萄球菌写明ATCC 25923,肠球菌feacalis写明ATCC 29212)和革兰氏阴性(大肠杆菌(写明atcc - 25922)标准菌株32,33)和临床分离革兰氏阴性铜绿假单胞菌对第三代头孢菌素、碳青霉烯,但容易环丙沙星,庆大霉素、阿米卡星和粘菌素。

最低抑制浓度(MIC)的测定

肉汤采用试验是用于定量测定。纯化合物7,7 b, 9日,13日,13 b, 18岁,18 b, 19 a - c, 21岁和26 a - c在50μl卷连续稀释穆勒辛顿汤(Oxoid) 96孔酶标(Nunc)和接种50μl 1:10 0稀释0.5 MacFarland细菌悬液的最终浓度10⁶集落形成单位(CFU) /毫升。18 h孵化后37°C,增长是视觉评估和药物的最低抑制浓度(MIC)决心阻止了可见的最低浓度增长的生物测试。

确定最小杀菌浓度(MBC)

确定最小杀菌浓度(MBC) 7 a, b, 9日13 a, b, 18 a, b, 19 a - c, 21到26 - c 10μl悬挂从这些井的麦克风板块并没有明显的增长被认为是下降——接种到穆勒辛顿琼脂(桅杆)板块。殖民地的存在评估隔夜孵化后37°C。最低浓度的化合物防止集落形成被认为是最小杀菌浓度(MBC)。

β-Cyclodextrin-Small分子复合物的研究

材料和化学物质

β-Cyclodextrin(β-Cyd)(分析纯)购自Sigma-Aldrich,且使用前未经纯化。磷酸二氢钾和磷酸氢二钠是准备使用磷酸缓冲pH值7.0。所有试剂和溶剂都是分析级,使用和双重蒸馏水。

包含复合物的制备

物理混合:物理混合物由β-Cyd和喹唑啉衍生物(1:1)的混合粉末在砂浆在室温下5分钟

揉捏法

β-Cyd和喹唑啉衍生物的物理混合物准备王用描述的方法等。34]。包含复合物β-Cyd和衍生品7日13日和18准备在1:1摩尔比,直到均匀混合形成,然后磨彻底在臼30分钟。汞合金中孵化50°C烤箱12小时,然后在研钵磨,放置在一个瓶和存储在干燥器中。

红外光谱研究

红外光谱的准备汞合金复合物进行使用傅立叶变换红外光谱(那些时光470型傅立叶变换红外分光光度计热Nicolet)和KBr盘的方法。红外光谱被记录在4000 - 400厘米¹结果是仔细研究。

紫外可见光谱

紫外可见分光光度计,1厘米石英细胞用于所有光谱研究。所有测量记录200 - 500 nm波长从室温。

确定化学计量学

包含复杂的化学计量学是确定使用工作的方法35的连续变化。从紫外分光光度法测定工作的阴谋数据使用连续变异方法。喹唑啉衍生物和β-Cyd溶解在乙醇和水的混合溶液(1:1,V / V)。喹唑啉衍生品和β-Cyd涨跌互现的克分子数相等的解决方案不同摩尔比的标准体积但总物种的浓度保持不变。的吸光度测量解决方案和吸光度的不同化合物的存在和缺乏β-Cyd策划反对(CD) /(复合)来计算化学计量学。

核磁共振的研究包含复杂的β-cyclodextrin和化合物13 b之间

复杂的结构进行了研究¹核磁共振光谱。¹在DMSO-d核磁共振实验₆在环境温度。六十四扫描获得每个频谱DMSO-d包含复杂的₆。

确认

作者希望承认阿联酋大学的重要的金融支持,研究事务部门(批准号31日s030 - 1156 - 02 - 02 - 10)。

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