乌达木S100包膜胶囊包裹鱼精蛋白包被原脂质体有效口服胰岛素递送策略综述

摘要

肠外注射胰岛素与严重缺陷相关，如患者潜在的疼痛或不适、局部过敏、注射部位脓肿、脂肪萎缩(局部脂肪组织丢失)和过敏反应。此外，在制造、运输、储存和管理过程中的物理和化学变化等工业问题也会影响胰岛素的临床效力。因此，将原脂质体包裹在乌达木S100包衣胶囊中口服给药已被广泛研究用于口服胰岛素给药，以解决药物、生理和工业问题。本文综述了鱼精蛋白包被重组人胰岛素原脂质体的合成及其在口服胰岛素给药方面的研究进展。改变，以保护胰岛素从残酷的酸性环境的胃肠道(GI)被定义。化学屏障，例如酸性胃pH值和胃和肠中蛋白水解酶的存在，抑制了胃肠道内外部胰岛素的有效吸收。

关键字

原脂质体，胰岛素，Eudragit S100，治疗剂量，糖尿病

介绍

糖尿病是一种代谢性疾病，几乎是所有国家的主要健康问题。胰岛素是一种具有治疗活性的蛋白肽激素，用于治疗糖尿病[1，2]．胃肠道中蛋白水解酶和胃酸的存在导致胰岛素的降解[3.]．胰岛素主要通过皮下给药，皮下给药存在局部过敏、感染、注射部位脓肿、脂肪萎缩等缺点，且常因同一部位反复注射而发生。过敏反应非常罕见，需要随着胰岛素剂量的逐渐增加而脱敏，局部疼痛，瘙痒，脂肪营养不良，多次注射不便，高胰岛素血症过量引起低血糖[4-6]．

除了制药问题，工业方面的问题，如在制造、运输、储存和管理过程中的物理和化学变化，也会对药物的效力和安全性产生不利影响。胰岛素是众所周知的失去活性的结果，蛋白质聚集在高温搅拌。这可能会限制保质期，使储存和运输更不方便和更昂贵[7-9]．最终，由于患者的高依从性和安全性问题，口服胰岛素是在体循环中获得临床生物利用度的替代方案之一[3.，10，11]．尽管通过口服途径给药胰岛素有一定的价值，但蛋白水解酶、残酷的酸性条件和低肠上皮通透性阻碍了肽的稳定性和生物利用度[1，11-13]．

研究人员一直试图通过不同的新型赋形剂来解决制药和工业问题[14-16]．

口服胰岛素递送的挑战

糖尿病是几乎所有国家的一种代谢性疾病和主要健康问题[17-19]．全球所有年龄组的糖尿病患病率预计在2000年为2.8%，到2030年为4.4% [20.]．胰岛素是一种具有治疗活性的蛋白质，因其广泛用于糖尿病的治疗而备受关注[1]．因此，医生通常推荐胰岛素使糖尿病患者的血糖水平正常化。胰岛素是一种多肽激素，通常只能皮下给药，因为它在胃的酸性条件下容易水解，在胃肠道中被蛋白水解酶降解，并通过肠肝循环代谢[1，21，22]．

胰岛素结构由二硫键组成，在残酷的胃条件下很容易变性[23-25]．此外，在生产、运输、储存和给药过程中的物理和化学变化会对传统胰岛素剂型的工业规模产生不利影响。最近，聚集已成为一个与传统胰岛素注射制剂相关的工业问题，其潜在的多重有害影响包括疗效丧失、药代动力学改变、稳定性和产品保质期的降低[26-29]．然而，最近的研究表明，胰岛素负载的鱼精蛋白硫酸盐包覆的原脂质体将进一步包裹在乌达木S100包覆胶囊中，用于口服胰岛素治疗，解决了制药和工业问题[30.，31]．

胰岛素输送的原脂质体

不同的载体系统被用于胰岛素的递送，如氢凝胶、脂质体、纳米球、纳米立方[24]．脂质体是研究最多的颗粒载体系统之一，在提高蛋白质和肽药物的口服生物利用度方面具有潜力[32-35]．脂质体表现出可控的释放和增加的溶解度，但具有聚集或融合的亲和力，更容易被水解或氧化。

最近的研究表明，原脂质体为传统的脂质体配方提供了一种优雅的替代品[36-38]．原脂质体是由包裹有磷脂的水溶性载体颗粒组成的干粉状纳米囊泡，在水介质中短暂搅拌即可重组形成脂质体分散体[38]．值得称赞的是，与传统的药物输送系统相比，原脂质体具有几个优点。原脂质体具有疗效好、毒性小、稳定性高和药物释放控制等特点[39，40]．

通过胃的恶劣环境条件

胃肠道(GIT)的恶劣条件下，胰岛素被胰蛋白酶和α-凝乳胰蛋白酶等胰腺蛋白水解酶酶降解[41-43]．Eudragit S100是一种pH敏感的智能聚合物，可以更好地保护肽免受酶降解，并允许载体在肠道环境中释放大部分被捕获的治疗成分[30.，44-46]．

胰岛素的肠道转运

胰岛素通过肠粘膜的渗透性低。因此，鱼精蛋白包被的原脂质体可能促进胰岛素通过肠膜的传递[32]．Eudragit S100包衣胶囊含有胰岛素负载的鱼精蛋白硫酸盐修饰的原脂质体，在肠道pH下容易溶解，并有助于在回肠末端释放胰岛素[48-50]．

结论

近年来大量研究集中在不同给药途径和胰岛素给药系统上。最近的研究表明，载胰岛素的硫酸鱼精蛋白包被的原脂质体包裹在乌龙茶S100包被胶囊中，具有优越的生物利用度、高稳定性和提高患者依从性，具有很强的市场潜力。

参考文献

1. Naha PC，等。利用eudragit - l30d包被PLGA微粒改善口服胰岛素的生物利用度。微胶囊学报;2008;25:248-256。
2. 马忠，等。人胰岛素及胰岛素分离制剂对1型糖尿病患者IGF- i、igfbp水平及IGF生物活性的影响生物医学中心。2014; 14-35。
3. 牛敏，等。增强含胆盐的胰岛素脂质体的口服吸收:一项机制研究。国际药学杂志，2014;46(6):119-130。
4. Lambadiari V，等。短期低剂量甲状腺素治疗2型糖尿病甲状腺功能正常患者可改善外周血流量和整体胰岛素敏感性中华糖尿病杂志，2016;7:677。
5. Colón E，等。自分泌/旁分泌胰岛素样生长因子结合蛋白-3在大鼠睾丸间质细胞中的促凋亡作用[J]中国生物医学工程学报(英文版);2016;
6. 凌杰，等。血清饥饿激活PAK2可增强脂肪细胞3T3-L1对胰岛素治疗的反应生物化学。2016;5:277。
7. Moreira HP等。hiv阳性炎症活动监测与外周胰岛素抵抗相关- Hire研究。艾滋病防治杂志，2016;1:1-3。
8. Lopes DN等。多重胰岛素增敏与耐新的治疗选择:Degludec。中华糖尿病杂志，2016;7:668。
9. Sankaranarayanan等。住院患者使用自动顺序集IV-SC胰岛素转换的安全性和临床结果:一项回顾性队列研究RRJHCP。2016.
10. 诺克斯VD。糖尿病防治新理念1、2。中华医学杂志，2016;6:179。
11. 陈超，等。新诊断的2型糖尿病患者白细胞介素-17水平升高生物化学与生理学:开放获取。2016;5:1-6。雷竞技app下载苹果版
12. Inancli SS，等。妊娠期糖尿病患者甲状腺自身免疫的评价。中华糖尿病杂志，2016;7:682。
13. Mehta K等人。战胜糖尿病:我们准备好了吗?通用医学(洛杉矶)。2016; 4:1。
14. Tagliente I，等。1型和2型糖尿病的管理和治疗:最新进展。通用医学(洛杉矶)。2016; 4:1-5。
15. Bayramova。胃肠病作为2型糖尿病的并发症。[J] .中国胃肠病杂志，2016;6:442。
16. Balasubramanian T等。吡格列酮治疗糖尿病的争议。RRJHCP。2016.
17. 刘海，等。鹅毛苣苔酚苷的抗糖尿病和抗炎活性。医学化学(洛杉矶)2016;6:50。
18. Rachel C等。-765G - bbbbc环氧合酶-2启动子多态性与2型糖尿病、低高密度脂蛋白和明显心绞痛相关。中华糖尿病杂志，2016;7:686。
19. Janet LP等。社区融入问卷对糖尿病患者参与的效度评估。[J]中华糖尿病杂志，2016;7:687。
20. Wild S，等。全球糖尿病患病率。糖尿病护理。2014;27:1047-1053。
21. Chobanyan N，等。圣马丁岛2型糖尿病环境危险因素评价[J]中华毒物学杂志，2016;6:368。
22. Zaini RG，等。塔伊夫市四次运动中沙特女性未确诊糖尿病的检测沙特阿拉伯。中华糖尿病杂志，2016;7:689。
23. Joshi SR，等。胰岛素史，生化生理学和药理学。植物学报，2007;55:19-25。
24. Kinesh VP等。胰岛素口服给药的新方法和口服胰岛素产品的现状。国际医药科学与纳米技术。2010;3:1057-1064。
25. 构建器PF等。用于胰岛素口服给药的海藻化钠微颗粒的制备及评价。欧洲制药和生物制药杂志。2008; 70:777 - 783。
26. 以色列AH，等。非酒精性脂肪性肝病及其与胰岛素抵抗的关系:来自孟加拉国新诊断的糖耐量受损受试者的研究中华糖尿病杂志，2016;7:688。
27. Pierzynowski SG等。肠道微生物源胰样酶影响静脉葡萄糖耐量试验期间胰岛素释放。[J]中华糖尿病杂志2016;7:681。
28. Budzynska A等。血清和胆汁胰岛素样生长因子I、白细胞介素-6和肿瘤M2-丙酮酸激酶在胆道狭窄良恶性分化中的初步报告。医学化学(洛杉矶)。2016; 6:429。
29. Ngamjariyawat A，等。产生胰岛素的人内皮细胞- βH1细胞与边界帽神经嵴干细胞共培养可部分预防细胞因子诱导的细胞死亡。[J]中国生物医学工程学报，2016;
30. j，等。以不同分子量的壳聚糖和乌桕为原料制备pH敏感型胰岛素纳米颗粒。医药科学，2010;2:1237-1242。
31. Marais E，等。Eudragit L1000/N-三甲基壳聚糖氯微球用于口服胰岛素递送。分子。2013;18:6734 - 6747。
32. Sharma S，等。鱼精蛋白包被的重组人胰岛素原脂质体包裹在Eudragit S100包被胶囊中，改善了肽在Caco-2细胞中的传递和渗透。科学通报，2016;37(6):378-385。
33. Janga KY，等。通过原脂质体提高泽来普隆的生物利用度:表面电荷的作用。中国生物医学工程学报，2012;31(2):357 -357。
34. 宋坤，等。从含有胆汁盐的原脂质体中增强鲑鱼降钙素的肠道吸收。控制释放学报。2005;106:298-308。
35. Rojanarat W，等。左氧氟沙星原脂质体:用于肺结核的机会。制药学。2012;4:385 - 412。
36. 孙C，等。尼莫地平给药系统液体原脂质体的制备、表征及药代动力学。医药科学，2013;14:32 - 38。
37. Nekkanti等人。口服给药原脂质体:进展与挑战。现代医药生物技术，2015;16:303-312。
38. Gupta V，等。局部给药乙酰氯芬酸原脂质体的配方开发及体外表征。印度药物科学杂志。2008;70:768 - 775。
39. 常楚，等。口服脱氢水飞蓟素原脂质体:制备及体外、体内评价。药理学学报，2011;32:973-980。
40. Ning MY，等。含曲霉唑原脂质体的制备及评价。医药工程学报，2005;33(3):626 - 626。
41. Demchuk MP等。胎儿干细胞在胰岛素抵抗型2型糖尿病患者综合治疗中的疗效观察中国生物医学工程学报，2016;6(3):342。
42. Cakir OO。内脏脂肪体积比腹壁脂肪指数更能预测糖尿病前期和2型糖尿病患者的胰岛素抵抗实习医学。2016;6:20 20。
43. Ahmad A，等。口服纳米胰岛素治疗:肠道上皮靶向胰岛素递送纳米颗粒装置的最新进展。纳米材料学报。2011;04 - 04。
44. Mahajan A等人。智能聚合物:创新的药物开发和研究杂志。2011; 3:16-30。
45. 王在香港。胰岛素经毛细血管输送的关键调控位点:经内皮转运。中西医结合杂志，2012;31(1):1 - 2。
46. Coulic V，等。监测胰岛素治疗的新反馈?(第一次实验和临床试验)。胰脏疾病杂志，2015;05:005。
47. gutisamrrez RR，等。关于拉丁裔/西班牙裔糖尿病患者胰岛素治疗的迷思和误解:一个老问题的新视角。中华糖尿病杂志，2014;6:482。
48. Ghorab DM，等。结肠靶向塞来昔布载优德拉吉s100包被聚己内酯微颗粒:制备、表征及大鼠体内评价药物传递。2011;18:523-535。
49. Madhavi K等人。治疗类风湿关节炎用乌达木包被壳聚糖吡罗昔康微球的制备、优化及表征。医药学报，2015;7:485。
50. Rajurkar VG等。以乌龙茶为基础的微海绵给药系统包裹局部抗炎凝胶的研究。化学工程学报，2015;5:122。