小即是大:纳米非晶在制药领域比非晶固体分散体和纳米晶更好吗?

关键字

生物制药，非晶态，纳米尺寸，x射线，纳米悬浮液

简介

发现科学的进步导致了许多具有特殊治疗潜力的有前途的新化学实体(NCE)的出现。然而，由于这些NCEs的水溶性较差，其复杂的化学性质往往与生物利用度的挑战有关。因此，采用非晶固体分散体(ASD)和纳米晶体(NC)来提高溶解性、溶解性和生物利用度。ASD批准的产品包括Kaletra^®,毛^®, Prograf^®和Incivek^®。一些NC认可的产品是Rapamune^®、修订^®, Tricor^®和Megace^®。ASD和NC的成功商业化催化了纳米非晶(NA)配方的开始。NA配方利用了通过其非晶态增强溶解度的额外好处，除了减小粒径外。这一优势通过NanoMorphTM的应用得到了清楚的证明。1］．

在这篇评论中，我们将首先比较NA与NC或ASD的生物制药性能，并强调低可溶性药物的配方选择原理。随后，我们将讨论围绕NA配方的固态纯度问题，因此对NA配方的表征和生物制药性能的理解仍然难以捉摸。在对固体纯度的关注中，制定成功的NA产品的关键考虑因素将被阐明。

迄今为止的文献数据已经能够区分和突出NA优于NC和ASD配方的生物利用度和/或起效性。伊曲康唑NA制剂经吸入给大鼠的生物利用度比NC制剂提高3.8倍[2］．这与在体外NA优于NC的超饱和溶解性观察。库马尔等人[3.]报道伊曲康唑NA与ASD制剂相比，在大鼠体内生物利用度提高2.5倍[3.］．与NC配方相比，BCS II化合物BMS-488043在狗体内作为ASD口服给药时表现出更高的生物利用度。相对AUC和C_马克斯两种ASD配方相对于参考API分别至少为7.0和18.2,NC分别为4.6和4.7 [4］．在默克公司的BCS II类药物Compound的临床前开发工作中，ASD配方提供了AUC和C的增强_马克斯分别降低3.5倍和2.7倍，T降低_马克斯2倍于NC悬挂[5］．为了改善齐拉西酮在禁食状态下的口服吸收，一项非晶态环糊精包合复合物配方的尝试表明，与NC配方相比，其生物利用度(AUCinf ~0.67x)较低[6］．正如在体外溶出度研究中观察到的那样，这种无效归因于肠液中高度过饱和NA配方的沉淀。需要注意的是，NA也容易出现这种现象，因此根据药物分子的理化性质选择正确的配方策略再怎么强调也不为过。

在一些研究中，NA配方的快速起效特征很明显，这是由于非晶态的固有溶解度很高。例如，Morgen等人。7]报告T下降2.7倍_马克斯对于塞来昔布NA的口服剂量高于ASD配方[7]，以及库马尔等人。[3.]报告T减少2x_马克斯大鼠口服伊曲康唑NA优于NC方[3.］．C的增加_马克斯(1.3-1.5倍)也观察到NA制剂，尽管这些研究中调查的NA、ASD和NC制剂的生物利用度相似。Sigfridsson等人[8]比较了正在研究的BCS II化合物AZ68在大鼠体内的药代动力学[8］．AZ68溶液和NA悬浮液的绝对口服生物利用度为~69%，NC悬浮液为~48%，但数据之间无统计学差异。然而，NA配方表现出比NC (T_马克斯1.3 h vs. 3.5 h)。上述研究特别强调了NA、NC和ASD配方的好处。

候选药物的配方策略取决于多种因素，如生物制药性能、加工、稳定性和保质期要求。对于更易于接受的制造工艺和扩大规模，由于使用现有技术和避免有机溶剂消耗，数控产品具有明显的优势。此外，从已上市产品的数量可以看出，他拥有丰富的数控产品制造知识。由于没有再结晶风险，数控配方对长期存储和涉及热、水分和/或压力的常见下游加工(如喷雾干燥、涂层和压片)提供了更强大的稳定性。然而，为了实现这种稳定性，需要通过配方和工艺控制来实现无晶杂质或低无定形杂质。这仍然是数控加工中最棘手的挑战之一。

从生物制药性能的角度来看，非晶态的溶解优势使ASD或NA成为首选配方。简单、可靠和无溶剂的ASD配方的加工，如Kaletra热熔挤压产品所证实的^®, Norvir^®和Onmel^®。如喷雾干燥、溶剂蒸发、溶剂/抗溶剂沉淀和流化床珠粒分层等需要消耗一定溶剂的处理方法在工业上也是可行的，市场上的许多产品都证明了这一点[9］．

为了获得生物制药性能的优势，NA配方似乎是一个很好的选择。纳米尺寸和高能非晶态通过高浓度梯度增强超饱和和促进吸收，具有显著的溶解优势，从而满足了提高低溶性药物生物利用度的关键前提条件。然而，由于加工和储存过程中的再结晶和颗粒聚集等稳定性挑战，预计NA产品将面临复杂的加工和配方工作。NA和ASD配方中常见的吸湿稳定辅料，如聚合物和表面活性剂，需要特别注意包装配置、操作和存储条件。

监管机构和科学界共同关注的NA制剂的主要和普遍问题是固态纯度及其对生物制药性能的影响。为了缓解这一担忧，我们将评估目前应用于准确区分NA与NC的先进分析工具，并评估固态纯度及其缺乏对生物制药性能的重要性。

x射线粉末衍射、热分析(差示扫描量热和热重分析)、光谱学(傅里叶变换红外光谱和拉曼光谱)、水蒸气吸附、固态核磁共振、显微镜(偏光显微镜、扫描电子显微镜和透射电子显微镜)和溶出仪是ASD产品表征的常用工具[10］．然而，这些方法对于准确地表征NA配方可能不敏感。

应用小角x射线散射(SAXS)测量方法探测半径为3.5 nm的晶体环境是可行的[11，12］．Gonser等人。利用小角度散射测量，辐照氘锗单晶和观测到的NA区(直径约7纳米)[12，13]。Chiang等人也证明了SAXS在非晶硅薄膜中的应用[13］．SAXS用于确保非晶纳米颗粒配方(~20 nm)没有结晶轮廓[14］．SAXS也被用来监测从无定形到晶体结构的变化[15］．在对粒度范围为100-600 nm的藏药左泰进行评价时，同步辐射x射线吸收精细结构(SR-XAFS)成功区分了59%的结晶度和41%的非晶态物质[16］．

透射电镜可以补充x射线技术，在纳米颗粒范围内进行检测。透射电镜可以清楚地显示非晶态和晶体纳米颗粒的形貌差异[7，17-20.］．电子显微镜结合氘核照射也观察到直径3至5纳米的高度无序区域[12］．此外，TEM还提供了颗粒尺寸信息，以补充动态光散射(DLS)数据。

有能力区分非晶态纳米颗粒与晶体纳米颗粒和宏观非晶态纳米颗粒的单一方法是不存在的。目前的分析方法在NA矩阵中检测微量NC元素的能力有限。从分析方法的角度来看，SAXS和TEM是很有前途的工具，可以补充其他多边和传统的方法，如XRD。

我们从喷雾干燥和冷冻干燥两种塞来昔布NA配方的XRD衍射图中观察到剩余结晶度[21，22］．然而，NA配方仍显示出显著增强的生物制药性能。喷雾干燥的NA配方在5分钟内实现了100%的药物释放，而物理混合物和晶体药物干燥仅释放了30%的药物[21］．生物利用度和C_马克斯比市售塞来昔布胶囊的效果分别好3倍和2倍，Malkani等人报道了冻干塞来昔布NA配方的混悬液，其溶出度比纯API和市售胶囊更佳[22］．与市售塞来昔布胶囊相比，相同配方的纳米混悬液在大鼠足水肿模型中表现出明显更高的抗炎活性。Burapapadh等人[23]承认果胶基伊曲康唑纳米颗粒存在低结晶度，但即使在环境产品储存6个月后，这也不影响体外溶解。该配方的生物利用度比伊曲康唑商业产品提高1.6倍[23］．上述例子表明，残留结晶度在某些NA配方中可能无法完全预防，但这种情况的发生不一定会妨碍这些配方的生物制药性能。

此外，上级在体外而且在活的有机体内与市售产品相比，NA配方的疗效[24，25]，微粉配方[26，27]、大型非晶配方及结晶药物[26，28已经被证明。从上述研究可以看出，NA制剂所提供的生物制药优势明显超过了目前对微量残留晶体的分析检测极限。

尽管在表征上有局限性，但如上所述的例子中所强调的，NA配方与ASD和/或NC相比，在生物制药性能方面表现出明显的优势。在我们看来，成功的NA配方的关键属性不是绝对的固态纯度，而是它对最初观察到的微量结晶度显著增长的稳定性，在可接受的范围内控制颗粒增长的程度，以及随着时间的推移一致的生物制药性能。Kumar et al.， Liu et al.，和Romero et al.报道了其NA配方的物理稳定性(即颗粒生长和再结晶)从2个月到12个月[3.，21，27］．然而，随着时间的推移，生物制药性能的稳定性或一致性仍然缺乏，需要解决这一差距，以加强NA制剂商业化的基础。

综上所述，尽管某些NA配方中存在微量结晶度，但其良好的属性可以通过其生物制药性能清楚地阐明。非晶态和颗粒尺寸稳定性是至关重要的，但一致的生物制药性能仍然是高效NA产品的关键属性。然而，考虑到配方和生产背后的额外挑战，以确保足够的产品稳定性，只有在生物制药方面出现重大改进时，NA配方才会是合理的选择在活的有机体内。

披露的信息

来自新加坡艾伯维私人有限公司的作者和科学家设计了评论，分析和解释了数据。新加坡艾伯维私人有限公司资助了这项研究。所有作者都对内容的发展做出了贡献。作者和艾伯维审查并批准了该出版物。Keat Theng Chow和Rajeev Gokhale是艾伯维的员工。Keat Theng Chow目前是雅培制药公司的员工。Rajeev Gokhale目前是Roquette Singapore Pte Ltd.的员工。David Cheng Thiam Tan是艾伯维的员工，并可能拥有艾伯维的股票。

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