研究与评论:生物学研究雷竞技苹果下载杂志
菜单ISSN: 2322 - 0066
ISSN: 2322 - 0066
悦他＊，高晓荣，但玉娇，陈杰，田刚
西南医科大学附属医院风湿病免疫科，泸州，中国
收到日期:14/09/2021;接受日期:28/09/2021;发表日期:05/10/2021
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目的:目的探讨玻璃体内注射地塞米松(DEX)治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效和安全性。
方法:检索Pubmed、Embase-clinical key、clinicaltrials.gov、Web of Science和sinomed，比较DEX植入在视网膜静脉阻塞继发性黄斑水肿(RVO-ME)患者中的应用。取中央视网膜厚度、最佳矫正视力(BCVA)、术后眼压、术后白内障。采用Revman 5.3软件对数据进行分析和评价。
结果:这项研究基于六项随机试验和一项回顾性研究。共对393只眼睛进行了研究。DEX植入物可有效减轻视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿。6个月后，该药可显著改善患者BCVA[95%可信区间(CI)， 9.669-21.649, P=21.649]。同时可显著降低患者视网膜中央厚度(95% CI: 274.965-142.236, P≤0.0000)。DEX植入可使部分患者眼压升高，大大增加白内障的发生风险。
结论:DEX植入可有效改善RVO-ME患者的BCVA，降低视网膜中心厚度，减少较长时间注射次数。因此，玻璃体内注射DEX可作为治疗RVO-ME的有效方法。
地塞米松植入;荟萃分析;Ozurdex;视网膜静脉阻塞继发性黄斑水肿(RVO-ME)
BCVA:最佳矫正视力;CRT:视网膜中央厚度;敏捷:地塞米松;ICAM-1:细胞间粘附分子-1;IOP:眼压;RVO:视网膜静脉阻塞;RVO-ME:继发于视网膜静脉阻塞的黄斑水肿;SD:标准差;SE:标准误差;VCAM-1:血管细胞粘附分子-1
视网膜静脉阻塞(Retinal vein occlusion, RVO)是常见的眼底血管疾病之一，也是导致失明的常见原因之一。本病主要表现为阻塞血管周围渗水水肿出血[1，2］．黄斑囊性水肿是RVO最常见的继发并发症之一。视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿(RVO-ME)可导致视力下降，甚至失明，严重影响人们的生活质量。因此，患者视力下降可能与RVO-ME有关[3.］．RVO-ME是由静脉阻塞引起的，导致视网膜屏障损伤，VEGF水平升高，视网膜毛细血管渗漏，导致视网膜外丛层积液，黄斑区形成囊性水肿[4，5］．
近年来，炎症被发现与RVO的进展有关。在RVOME患者的玻璃体腔中发现了许多细胞因子，包括ICAM-1、mcp-1、IL-1、IL-6、IL-8和IL-12 [6］．然而，关于RVO-ME仍存在一些争议。RVO-ME患者有几种治疗方法，包括网格激光治疗、玻璃体内注射类固醇、VEGF抑制剂、缓释类固醇装置等[7，8］．目前，RVO-ME缺乏明确的标准。网格激光疗法并不是RVO-ME的第一种治疗方法。抗vegf是减少黄斑水肿最常见的方法。此外，药物如aflibercept, bevacizumab和ranibizumab被注射到玻璃体幽默[9］．这种治疗的安全性和效果已被许多临床试验所证实[10，11］．然而，抗vegf的作用至少能维持3个月[11]，因此需要再治疗。目前治疗RVO-ME多采用抗vegf或注射曲安奈德，并发症多，需多次复治。抗vegf需要多次注射，需要患者随访并持续注射，使患者感到不安。然而，一些研究报道缓释剂可有效减少视网膜内积液和视网膜出血[12］．此外，对RVO中炎症的理解也有所增加。因此，目前大量患者使用玻璃体内注射缓释类固醇激素。
地塞米松(DEX)是一种合成的长效糖皮质激素，具有良好的水溶性。它通过与胞浆内受体结合产生一系列生物学效应，并通过抑制炎症因子的释放加强视网膜血管内皮细胞之间的紧密连接[12］．Ozurdex是一种玻璃体内缓释0.7 mg DEX给药系统，已被批准用于治疗RVO继发ME。与抗vegf相比，Ozurdex至少有效4-6个月，减少了每年的注射时间[13］．DEX玻璃体内植入可显著降低患者的中央视网膜厚度(CRT)，提高最佳矫正视力(BCVA) [14，15］．
目前还没有系统的文献讨论玻璃体内DEX植入RVO-ME的疗效和安全性[3.］．因此，我们进行了系统的meta分析，以验证BCVA和CRT在RVO-ME中的疗效和安全性。
搜索策略
本研究按照Cochrane系统评价手册和meta分析指南进行。雷竞技苹果下载筛选了以下数据库:PubMed、Embase-clinical key、clinicaltrials.gov、Web of science和SinoMed。关键词为黄斑水肿、地塞米松玻璃体腔植入、地塞米松、Ozurdex、DEX、RVO。这些词被用于搜索准确性。文献选择显示在PRISMA流程图中。
纳入和排除标准
纳入标准如下:(1)近期(少于3个月)因RVO而发生黄斑囊样水肿的患者;(2)病程小于12周;(3) DEX植入物(Ozurdex)是唯一的干预措施;(4)用药前后参数比较。因此，我们决定关注以下主要结果:(1)通过早期治疗糖尿病视网膜病变研究获得的平均BCVA和BCVA较基线的平均改善(3和6个月后);(2) CRT的平均值和较基线的平均值下降。在光学相干层析成像(3和6个月后)上演示了CRT。不良事件结局如下:(1)每次研究结束时白内障发生率;(2)眼压升高;(3)平均玻璃体内注射次数。
排除标准为:RVO继发ME以外的疾病;接受任何RVO继发ME治疗的患者;DEX与抗vegf的比较研究;基础科学或实验研究;以及联合治疗。
数据提取和偏倚风险评估
相关数据由两位作者(高晓蓉和丹玉娇)使用标准的数据提取表单独立收集。提取的数据包括发表日期、年龄、性别、研究地点、疾病、样本量、干预措施、注射时间、结果和随访时间。BCVA部分数据采用Log MAR测量，公式如下:Log MAR= 1.7-0.02(要变换的字母)。是否将数据记录为均值±标准误差(SE)，仍采用公式(SD=SE ×√N)计算标准偏差(SD)。
一些因素被考虑以均数±标准差表示。使用Rev Man 5.3和Stata SE 15制作图表。使用Cochrane协作工具评估以下项目的偏倚风险:(1)序列生成，(2)分配隐藏，(3)结果评估者盲化，(4)结果数据不完整，(5)选择性结果报告，以及(6)基于Cochrane手册的其他偏倚(图1和图2)．
图1:研究搜寻流程图。
图2:评估纳入研究的风险。(A)偏倚风险评估:+，偏倚风险低:-，偏倚风险高:?，偏倚风险不明确。(B)偏倚风险图:纳入研究的风险评估，以百分比表示。
统计分析
采用RevMan 5.3进行数据收集和分析。均值差和风险比用于评估连续变量结局，95%置信区间用于评估二分类结局。基于P和I²的值，采用卡方检验来评估研究的异质性。50% ~ 100%的I²结果具有显著的异质性。P值< 0.05为有统计学意义。
搜索结果
从2013年到2018年，共有673条记录在电子搜索中被确定(PubMed, 194;Embase-clinical key, 66分;科学网，136分;SinoMed, 145;clinicaltrials.gov, 26)。在排除了107份重复记录后，保留了567份研究。在阅读标题和摘要后，139项研究被排除。此外，在阅读全文并考虑标准后，采用30项研究进行定量综合。此外，一些最终结果不是BCVA和CRT的研究也被排除在外，没有报道结果，患者已经接受了其他治疗。最后，本荟萃分析使用了7项符合条件的研究，包括393只眼睛[16-21，1］．研究选择过程的流程图如图所示图1．
这些研究的特点总结在图3．样本量从16到420。2014年发表了两项研究。2016年发表了三项研究。另一项研究发表于2017年和2018年。其中一项研究来自clinicaltrials.gov，该网站始于2013年，于2015年完成。在这些研究中，小西报道了两组给予相同剂量的地塞米松注射液:实验组给予0.7 mg地塞米松注射液，对照组给予假注射(在结膜上按压无针涂抹器)。丹尼尔在注射后3个月进行随访。Simone在1、3和6个月后进行随访评估。尹在6个月和12个月后进行了随访。 The risk-of-bias assessment results are presented in Supplementary Table.
图3:森林图显示用药3个月后平均BCVA和95% CI的变化。
3个月后平均BCVA:两项包括45只眼睛的研究报告了3个月时的BCVA。用药前后3个月BCVA治疗效果无差异。注射DEX后患者视力MD为10.86 (95% CI: -0.13 ~ 21.85, P=0.05) (图3)．此外，无统计学异质性报告(凿方:0.01,P=0.94, i平方:0%)。
荟萃分析结果
6个月后平均BCVA: 6项研究，包括约174只眼睛，报告6个月后BCVA较基线有所改善，注射DEX后差异明显。注射DEX后患者视力MD为15.66 (95% CI: 9.68 ~ 21.65, P<0.00001) (图4)．此外，还报告了统计学异质性(卡方:4.68,P=0.32, i方:14%)。
图4:森林图显示给药6个月后平均BCVA和95% CI的变化。
3个月后平均CRT:两项涉及45只眼睛的研究报告了初始治疗后3个月的CRT数据。两者均涉及CRT较基线的降低。两项研究在注射后3个月的MD有显著性(MD= -199.20, 95% CI: -408.19至9.79,P=0.06)。结果表明，注射DEX无统计学异质性;前3个月异质性较高(P<0.0001, i平方=94%)(图5)．
图5:森林图显示用药3个月后平均CRT和95% CI的变化。
6个月后平均CRT: 6项对174只眼睛的研究报告了6个月后的CRT数据，显示与基线相比有显著的降低。这些研究的MD有明显变化(MD= -207.56, 95% CI: -275.03 ~ 140.10, P<0.00001) (图6)．此外，异质性较高(P=0.002, i平方=74.9%)(图7)．
图6:森林图显示用药6个月后平均CRT和95% CI的变化。
IOP升高:部分患者注射DEX后IOP升高。这可能是手术或一些术后反应引起的。无异质性(P=0.54, i平方=0%)(图7)．解释了为何注射DEX后患者眼压有显著差异(RR=29.33;95% ci: 9.38 - 91.76;P < 0.00001) (图7)．
图7:森林图显示给药后眼压的变化。
不良事件:白内障:两项涉及71只眼睛的研究显示17只眼睛术后发生白内障。注射DEX后差异显著(RR=18, 95% CI: 2.4-130.99, P=0.004)，且无异质性(P=0.78, i平方=0% ')(图8)．
图8:显示给药后白内障变化的森林图。
在这项荟萃分析中，选择了7项研究来评估DEX植入物治疗RVO的安全性和有效性。DEX在治疗过程中可改善视觉功能和眼底结构变化。用药前后3个月BCVA、CRT治疗效果无差异，且无统计学异质性。注射DEX前6个月BCVA明显改善，差异有统计学意义。同时，分析显示DEX植入6个月后可明显改善BCVA，降低CRT。然而，在前3个月，BCVA和CRT未见明显改善和降低。这可能与DEX释放缓慢有关。起初，玻璃体腔内药物浓度较低。随着时间的延长，药物逐渐释放，药物浓度达到峰值。此时的药效是最好的。 The drug concentration then stabilized as the metabolism in the body gradually decreased [10］．
目前，玻璃体内注射抗vegf被认为是RVO的首选治疗方法[22］．RVO的发病机制尚不清楚。有科学家认为，视网膜静脉血流不引起血管阻塞，血管内血液淤积，毛细血管压力升高，导致视网膜出血、渗出，毛细血管灌注减少，大量血管内皮因子释放导致视网膜缺血[4，5，23］．因此，我们推测RVO继发的黄斑水肿可以通过抵抗血管内皮因子的释放来减轻[4，24]，抗vegf成为短期内的主要治疗手段[25］．然而，它有一些局限性:需要每月注射，造成不便;反复注射会造成一些困难，例如浪费治疗时间、增加感染风险、眼内炎症等[26];而且对大多数患者来说，治疗也很昂贵。因此，另一项研究发现RVO还与引起炎症性疾病的炎症因子有关，包括趋化因子、前列腺素、基质金属蛋白酶、白介素、选择素、血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)、细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)、血管紧张素II、炎症细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)[27，28］．认为控制炎症因子的释放可有效缓解RVO。玻璃体内注射DEX是一种有效的方法，因为该药物可在玻璃体腔内缓慢而持续地释放，最长可达6个月[27］．糖皮质激素可以有效控制炎症和水肿。右美托咪定治疗RVO有效，可缩短注射时间，减少感染机会。因此，与其他治疗方法相比，DEX植入可能是治疗RVO更好的方法[28］．
根据一些研究，BCVA和中心视网膜厚度等结果通常被认为是治疗效果的重要衡量标准。本研究的结果测量与其他研究相同[16，22］．
目前，玻璃体内注射DEX制剂越来越被广大患者所接受[29］．在玻璃体腔内植入缓释装置是临床上引入的一种新型治疗方法。多项基础实验研究证明，DEX对RVO继发黄斑水肿有较好的缓解作用[30.］．目前已有多项研究表明，本病与炎症因子有炎症反应。DEX是一种皮质类固醇激素，能有效抑制炎症因子，维持玻璃体腔内药物浓度，半衰期长，解决了过去患者反复注射的不便[31］．同时，该药物植入物为棒状，长约6mm，直径小于0.5 mm，可完全降解，无需移除。注射仪采用22G精密针和创新药物推进器，使注射更加简单，有效降低手术难度，方便外科医生。因此，DEX是目前最流行的眼科治疗方法，逐渐被患者和眼科医生所接受。
在应用治疗方法时，还需要考虑成本和便利性。DEX可在玻璃体腔内维持其有效剂量约6个月[32]，与抗vegf相比，缩短了注射时间，降低了感染风险。一项研究分析了这些疗法的成本。多次注射费用很高，很多患者最终因为负担不起高昂的费用而选择放弃。DEX平均注射次数减少。虽然单次注射成本较高，但长期累积成本明显低于抗vegf [33］．
然而，玻璃体腔注射DEX不可避免地会导致一些常见的并发症。在本荟萃分析中，数据表明SAE，如眼内高压[34]和术后白内障，DEX植入物容易引起角膜内皮细胞密度的变化[35]，给药前后差异有统计学意义[36］．一些研究报道，先前的开放/缺陷晶状体囊和/或虹膜缺陷可能会增加DEX植入物迁移到前房的风险[32］．因此，对于有前房手术史、有晶状体囊损伤的患者，在玻璃体腔内注射DEX时需要格外小心[37］．
由于纳入研究数量有限及其他限制，无法对研究的异质性进行亚组分析以寻找异质性来源。推测3个月CRT的异质性主要源于样本量小、参与者年龄大、女性比例较高。此外，CRT受到许多因素的干扰，如个体差异、测量误差、个体对药物的敏感性和实际给药剂量。12个月后CRT平均变化的异质性是由[17，18］．在这两项研究中，一些患者被注射了不止一次。增加DEX剂量，影响CRT结果。年龄、基线数据、种族、剂量、注射方式等因素可能影响异质性。然而，有些因素是无法消除的。与相关研究结果相似，本研究显示玻璃体注射DEX 6个月后患者CRT显著下降。
这项荟萃分析有一些局限性:(1)它只包括6项研究，因此总样本相对较小。(2)部分研究仅进行了3个月，无法准确评估术后不良反应的发生率。(3)同时，由于参与者年龄范围不同，无法准确评估患者术前视力和眼底情况。同时，患者的药物敏感性不同导致异质性较大。(4)随访仅6个月，无法准确评价后期DEX的疗效。
综上所述，6项临床试验的meta分析显示，玻璃体内滴注DEX可有效减轻RVO患者黄斑水肿，尤其是在用药3-6个月后。3-6个月后患者最佳矫正视力也明显改善。这种药物的效果持续了大约6个月，减少了患者多次注射的麻烦。然而，DEX的使用也存在一些问题，如术后眼压升高，白内障风险增加，这需要在未来的研究中进一步完善，以减少术后不良反应。
