急性病毒感染过程中记忆性cd8 + t细胞分化的调控

作为对病毒感染后，CD8+T细胞增殖并分化为效应细胞，从而根除病毒致病源。免疫过程中产生的效应CD8+T细胞群免疫反应是异构;在清除病毒抗原后，大多数效应细胞死亡，只留下一小部分[峰值应答的5-10%]但稳定的内存CD8+T细胞对继发性攻击提供保护。控制效应记忆CD8+T分化的精确机制正开始被阐明。

IL-2、IL-7和IL-15属于常见的细胞因子γ链家族，在最佳T细胞免疫应答的各个阶段都是必需的。已知IL-7和IL-15介导记忆性CD8+T细胞群的存活和自我更新[1，2］.表达IL-7Rα的CD8+T细胞优先产生记忆性CD8+T细胞[j]3.］.IL-7Rα和KLRG-1 (T细胞和NK细胞上发现的抑制受体)的表面表达已被用来鉴定哪些细胞会优先进入记忆[记忆前体效应细胞:IL-7Rhi KLRG-1lo]或在免疫反应收缩期间死亡[短命效应细胞:IL-7Rlo KLRG-1hi] [4］.IL-2是一种T细胞生长因子，在病毒感染的不同阶段调控CD8+ T细胞的应答中发挥重要作用[5］.体内IL-2治疗在免疫反应的收缩和记忆阶段促进CD8+T细胞存活[j]。6］.此外，产生IL-2的CD8+T细胞比不产生IL-2的细胞更容易成为记忆细胞[7］.

除了细胞因子受体，各种共刺激和趋化因子受体已被证明在记忆性CD8+T细胞的产生中起重要作用。CD27是TNFR家族的共刺激受体，也被用作识别记忆前体CD8+T细胞的标记物[8］.CD27在病毒特异性CD8+T细胞上的表达可促进存活，诱导IL-7R表达，并防止fas依赖性细胞凋亡[j]。9-12］.激活的T细胞可以表达CXCR3，一种趋化因子受体，是T细胞趋化到抗原［13，14］.此外，IL-7R、CD27和CXCR3的表达已被用于识别具有有效回忆反应的记忆性CD8+T细胞群[15］.

效应性和记忆性CD8+T细胞分化的转录调控开始被阐明。Blimp-1 [B淋巴细胞诱导成熟蛋白-1，由Prdm1编码]是调节多种细胞类型分化的重要转录因子[16］.Blimp-1抑制记忆生成，缺乏Blimp-1的CD8+T细胞更容易产生IL-2并发育为记忆前体CD8+T细胞[17，18］.我们最近发现，Blimp-1通过诱导组蛋白修饰负性调节CD8+T细胞分化，从而抑制CD25 [IL-2Ra]和CD27的表达[19bcl -6是记忆T细胞中表达的转录因子，是Blimp-1活性的拮抗剂[17，20.］.Bcl-6已被证明对记忆性CD8+T细胞的产生和维持很重要[21，22］.T细胞因子-1 [TCF-1，由Tcf7编码]是Wnt信号通路下游的转录因子[23］.TCF-1被证明对记忆性CD8+T细胞的产生和维持很重要[24，25]， TCF-1缺陷的CD8+T细胞在二次抗原刺激后增殖受损[24-26］.T-bet和EOMES是T-box转录因子，它们共同诱导CD8+T细胞中CD122 [IL-2Rβ]的表达和IL-15的反应性[j]。27］.然而，T-bet促进终分化效应细胞的产生[27，28]，而EOMES表达促进记忆前体效应CD8+T细胞的产生[29］.叉头盒(Fox)转录因子家族已被证明在调节T细胞中发挥作用体内平衡宽容[30.］.fox01已被证明对产生有能力的记忆T细胞很重要，在它缺失的情况下，记忆T细胞随着时间的推移而丢失，主要是由于TCF-1和CCR7表达减少[31，32］.FoxO3a也属于Fox转录因子家族，在李斯特菌感染的免疫应答中，FoxO3a通过促进CD8+T细胞的收缩而对CD8+T细胞记忆形成产生负面影响[33］.

JAK [Janus kinase] - STAT [Signal transducers and activators of Transcription]家族转录因子将信号从细胞表面受体传递到应答大量生长因子和细胞因子[34］.已知STAT蛋白在响应细胞外细胞因子信号的CD8+T细胞分化中发挥关键作用[35］.STAT5可被诱导至IL-2、IL-7、IL-15等细胞因子γ链家族下游[34］.在急性LCMV感染期间，STAT5通过上调Bcl-2来促进效应T细胞和记忆T细胞的存活[36，37］.STAT3可以诱导IL- 10和IL-21的下游，STAT3缺陷的CD8+T细胞在产生记忆细胞池方面存在缺陷[20.］.在同一项研究中，STAT-3被证明对EOMES和Bcl-6表达的维持很重要，而EOMES和Bcl-6是与记忆发育相关的转录因子。综上所述，这些研究表明，细胞因子诱导的信号可以为细胞调节效应和记忆CD8+T细胞的产生提供线索。

最近的研究发现，TCR信号的强度可以在效应CD8+T细胞中编写一个转录程序，控制它们的命运。在这方面，IRF4[干扰素调节因子4]已被证明在策划CD8+T细胞对TCR信号的扩增和效应分化[38-40］.

上述研究表明，TCR信号的强度和持续时间，暴露于炎症细胞因子和costimulatory分子指示转录T细胞内的程序控制着它们的命运转化为记忆。随着转录谱高通量筛选技术的出现和大量基因表达数据的可用性，现在已经有可能定义在免疫反应的各个阶段调节T细胞分化的转录网络。这方面的知识将有助于我们更好地理解T细胞免疫感染后，将最终帮助发展更好疫苗。

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