不同方法的生物测定原理综述

摘要

生物测定被定义为在一组标准条件下，通过测量和比较在合适的生物系统上测试与标准反应的幅度，来估计或确定物理、化学或生物制剂的浓度或效力。生物测定法是一种成功的评估和发现生物活性物质的工具，在药理学应用的敏感性和特异性方面有着重要的应用。化学方法是一种非常复杂的方法，它需要很高的化学剂量和化学成分来显示对药物的药理作用。

关键字

采购产品生物测定，生物测定的类型，药物生物测定

介绍

生物测定是通过将物质应用于生物物质后的反应来估计物质的性质、构成或效力的方法。生物测定的定义是:在一组标准条件下，在适当的生物系统上，通过测量和比较试验与标准反应的幅度，来估计或确定物理、化学或生物制剂的浓度或效力[1，2]。化验是生物实验的一种形式;但人们的兴趣在于在一个商定的范围内比较治疗的效力，而不是比较不同治疗的效果大小。生物测定或生物标准化或简单的生物测定是通过观察物质在活体动物(体内)或分离组织(体外)上的药理作用，并将这些未知效力物质的作用与标准物的作用进行比较，来估计物质效力的方法。

在这种分析中，测试化合物产生的反应与标准样品的反应进行比较，这与其他分析方法类似，但这里涉及到生物系统的测定[3.]。生物测定是对生物物质的评估。生物测定或生物标准化是一种科学实验，通常是为了测量某种物质对生物体的影响而进行的，在开发新药和监测环境污染物方面是必不可少的。[4]。

生物测定是基于使用生物反应作为生物活性物质的检测系统。最简单的形式是通过与已知量的相同物质进行比较来测定特定物质的存在(和浓度)。两者都是通过研究物质对生物的影响来估计物质的效力或性质的程序。生物测定是测定混合物中某一特定成分的浓度的一种程序[5-8]。

生物检测的结构

典型的生物测定包括对受试者施加刺激。施加刺激后，受试者的某些可测量特性发生变化，变化的大小取决于剂量。刺激的强度通过分析师使用不同的剂量而变化。

生物测定原理

待测的活性原理应在所有动物物种中显示相同的测量反应[9]。生物测定涉及将未知制剂的主要药理反应与标准制剂的药理反应进行比较[10-14]。所选择的方法应可靠、灵敏、可重复，并应尽量减少因生物变异和方法引起的误差。在相同的条件下产生的药理学反应的程度应该是可重复的。参比标准品与被试品应具有相同的药理作用和作用方式，使其DRC曲线平行，从而计算其效价比[15-18]。分析的活动应该是感兴趣的活动;个体差异必须最小化/考虑到[19]。与化学分析相比，生物分析可能测量同一物质的不同方面。试验溶液和标准品应采用特定的药理学技术对其已确定的药理效果进行比较[20.-23]。在开发灵敏，精确，准确的化学和结合位移测定药物或类药物的存在或浓度之前，我们必须依靠生物测定[24-26]。

生物检测的类型

生物化验主要有三种(定性化验除外)[27］

1.直接检测
2.基于定量反应的间接测定
3.基于定量反应的间接测定(“全部或无”)

直接测定

标准制剂和试验制剂的剂量足以产生规定的反应，并且可以直接测量。

间接测定

在间接生物测定中，首先确定每种制剂的剂量和反应之间的关系。则分别由各制剂的关系式求得与某一给定反应相对应的剂量[29]。

量子分析

这种反应的形式是“全部或没有”，意思是没有反应或最大反应。这些可以用终点法进行生物测定。通过阈值效应来测量预定响应。

定量反应是基于全有或全无(0或1 -存在或不存在)反应的群体反应，如死亡[30.-34]。

级配分析

它与剂量成正比，反应可能介于无反应和最大反应之间[28]。分级反应可以是任何类型的测量反应，特别是在分离组织中，但也可以在整个动物中。这样的反应是无限分级的，而且数量很多。例子包括肌肉收缩、血压、血糖浓度等。[35］

匹配方法

在这类化验中，使用测试物质和标准物，通过试错过程使得到的反应相匹配，直到它们产生相同的效果[36-38]。

这也可能局限于分析稀释试验，因为该试验涉及确定被试物质被稀释或浓缩的因素，以产生与已知量的标准药物相同的反应[39-40]。它的优点是它不依赖于剂量-反应关系的假设。主要的缺点是它是纯粹主观的，实验误差不能从分析中确定。它没有给出标准药物和试验物质的剂量反应曲线的指示或平行性，因此存在定性差异，因为效果仅在一个剂量水平上匹配。［41-46］

优点:又快又容易;当一个人有很多样本要测试，一个半定性的答案是足够的时候很有用。

缺点:本质上缺乏精度，没有准确性，没有D-R数据-特别是没有关于斜率的数据。这些数据不容易进行统计分析，也许不应该这样分析[47]。

夹叉射击方法

夹角生物测定是通过选择两个标准剂量来进行的，这将在未知物质产生的反应的两侧给出一个封闭的夹角。标准品的工作剂量首先在剂量-反应曲线的敏感部分确定，即大约产生最大浓度50%的剂量。在整个实验过程中，标准药物的剂量保持恒定，以便对组织的敏感性随时间的变化有一些了解。［48-53］

标准药物以固定的时间间隔加入，但与试验交替进行，以便由一剂量的试验物质产生的每一反应都被标准剂量产生的反应所涵盖。

测试物质的响应被括在两个标准响应之间。近范围曝光可获得更准确的结果。［54-56］

插值法

这是分级反应试验的最简单形式，不涉及统计数据和许多计算。在本试验中，首先得到不同剂量的标准溶液的剂量响应曲线。然后从标准图中读取未知浓度。［57-62］

与匹配型生物测定法相比，插值法耗时少，可靠性高。本文的主要优点之一是，组织的敏感性首先是通过事先绘制已知激动剂(如乙酰胆碱)的剂量反应曲线来确定的。如果曲线的线性度好，就可以对未知样品的测试物质进行非常准确的估计。［63-68］

三点生物测定法

在三点生物测定法中，标准和测试样品的DRC首先由分级剂量引起的反应获得。从标准的DRC中，选择两个标准剂量，使其分别产生最大反应的25%和50%，并指定为S1和S2。这些剂量的反应位于曲线的最陡和最直的部分(线性)。从测试样本的DRC中选择一个测试，使其给出的响应介于两个标准响应之间，即它给出的响应大于S1，小于S2，并指定为t。[69-80］

选择标准和试验剂量后，按照拉丁方设计随机记录标准和试验反应，进行生物测定。添加剂量的模式是S1, S2, T;S2, T, S1和T, S1, S2连续三个循环。计算了所有三种剂量的收缩高度的平均值，并用于绘制图表，以估计测试样品的效力。［81-86］

该方法的精密度和可靠性远优于生物测定的匹配法和包套法，并且在检测未知样品之前对分离组织制备的灵敏度进行评估。［87-92］

优点:快速且比匹配分析更精确。有可能使用某些统计程序，尽管不是很有把握。

缺点:仍然是固有的缺乏精确性，没有精确性[93]。

四点生物测定法

经典的2X2平行试验包括能够测量平行性，即通过相同机制作用的药物预计会产生平行的剂量-反应曲线[94]。

种子生物测定

种子是有生命的有机体，可能会受到化学物质的伤害。种子生物测定技术已被认为是决定性的、实验室规模的和评估任何物质对有利可图作物毒性的方法[95-98]。

通过对不同浓度工业废水下幼苗的萌发和生长情况的研究，可以了解工业废水对植物的去除或毒理影响。利用几种有利可图的谷类作物对酿酒厂废水进行了实验室规模的生物测定，以确定将酿酒厂废水用于作物灌溉目的的可行性[99-102]。

抗菌试验

采用标准和临床分离的微生物菌株进行抑菌试验。人类、动物和植物的大量疾病都是由病原微生物引起的。真菌和细菌感染一直是高等生物死亡的一个主要原因[103-106]。因此，弗莱明发现抗生素青霉素被认为是世界上最重要的发现之一。抗生素微生物试验是一种利用微生物测定药物中所含抗生素的抗菌效力的方法。

历史上，许多新型抗生素是从土壤微生物和植物等自然来源中分离出来的。更多的后来被合成并引入临床实践[107-112]。不幸的是，由于许多原因，人类与病原微生物的斗争远未结束。其中最重要的是不断发现新的病原体以及微生物对使用过的抗生素产生耐药性的非凡能力。因此，新的抗菌剂的发现和开发是一个持续的过程。生物样品中存在的化学物质的显著多样性为寻找新的抗菌剂提供了巨大的潜力[113-119]。

抗真菌实验

据报道，真菌感染在过去十年中急剧增加，这些感染通常以全身感染或与其他疾病(如艾滋病或癌症)合并感染的形式发生，或发生在免疫功能低下的患者中[120-124]。鉴于许多植物和人类真菌疾病，有必要发现新的真菌毒性化合物。常见的植物真菌病害有马铃薯晚疫病、烟草蓝霉病、啤酒花霜霉病、荷兰榆树病、黑麦麦角病、谷物锈病、玉米枯萎病和葡萄霜霉病[125]。人类真菌疾病包括脚癣、曲霉病、放线菌病、组织浆菌病和球虫病。真菌感染的迅速增加和新型抗真菌药物的不断增加表明越来越需要快速准确的抗真菌筛选和药敏试验方法。126-128]。

有些真菌对人类有益，因为它们能攻击害虫。两种主要方法包括

1.圆筒板法
2.纸碟法

抗有丝分裂的分析

抗有丝分裂剂被定义为在有丝分裂周期中产生一致变化/偏差的任何施加的刺激。抑制细胞分裂是测定化合物抗有丝分裂活性的一种方法。抗有丝分裂的化合物，如长春碱和鬼臼毒素，已被证明能抑制受精卵海胆和海星卵母细胞的细胞分裂。通常情况下，随着时间的推移，刺激的消除或拮抗剂的加入，反应应该是可逆的[129-134]。

药物生物测定

根据不同药物的药理作用，可以使用不同的制剂。下面的图表给出了不同的制剂和某一特定药物的药理学活性测定[135-138]。为了估计洋地黄的呕吐活性，采用鸽子制剂，用豚鼠制剂测定心脏骤停活性。一些药物的详细生物测定方法见下表(表1) ［139-148]。

生物测定的优点

组织的敏感性是通过绘制未知激动剂的浓缩反应曲线来确定的。它们不仅有助于确定样品的浓度，而且还有助于确定样品的效力。特别用于药品、疫苗、毒素或毒物、消毒剂、防腐剂等的标准化。149-154因为这些都以这样或那样的形式用于生物系统。这些也有助于确定要使用的化合物的特异性。当我们希望比较不同化合物对完整组织系统的相对效力和功能作用时，作为药物发明过程的一部分，生物测定的概念和原理在进行结构活性关系(SAR)研究时非常有用[155-169]。

对受感染患者的痰液进行检测有助于确定使用哪种抗生素来快速恢复。这是一种简单快捷的方法。试验药物可用量小，不涉及复杂的计算，不依赖于剂量反应曲线[170-183]。化学和生物化学的进步提高了测量药物和其他药理活性物质的存在和浓度的所有“物理”方法的精确性和准确性，使许多生物反应生物测定法变得多余。184-188]。

即使剂量在千倍范围内变化，也可以绘制出来。某些复杂的化合物，如维生素B-12，不能通过简单的测定技术进行分析，但可以通过生物测定法进行有效的估计[189-192]。有时样品的化学成分不同，但具有相同的生物活性，对于没有其他测定方法的样品。误差是正态分布的。［193-198］

因此，作为一名称职的药理学家的一部分，了解生物测定的概念、原理和技术是否有用? [199-203]。一些研究人员没有认识到临床试验具有很大的生物测定成分，特别是在比较两种药物的临床效果时，以及在采用经典的“拉丁方图”设计的两种或两种以上剂量时[204-206]。

生物测定法的缺点

组织的灵敏度随时间变化。给药时间可能因药物的使用方式而异。它不太准确，更耗时，更麻烦。可能无法获得与响应完全匹配的响应。标准品和试验品之间的数量差异可能无法获得和生物变异。［207-219］

生物测定的应用

•建立水质监管要求;

•污水排放的生态监测

·国家对水体的环境监测，特别是在人类接触的地区;

•新技术、处理设施、国民经济项目改造和现代化的环境影响评价;设计本地处理设施及评估水生生态系统[220-233]。

结论

与化学测定法和物理测定法相比，生物测定法的精密度较低、准确度较低、操作繁琐、费力且费用较高。但是，如果药物的活性原理是未知的，并且很难分离，这是唯一的测定方法。化学方法是一种非常复杂的方法，它需要很高的化学剂量和化学成分来显示对药物的药理作用。生物测定的另一个目的是使制剂标准化，使每种制剂具有统一的指定药理活性。通过这种方式，当没有化学分析或化学分析不充分时，它可以作为药物商业化生产的指针。从临床的角度来看，生物测定可以帮助诊断各种疾病。

它是估计和发现生物活性物质的成功工具，在药理学应用的敏感性和特异性方面有着重要的应用。

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