2型糖尿病的病理生理过程

摘要

糖尿病(DM)是一种复杂的代谢疾病，在世界范围内不断增加。2型糖尿病是世界范围内发病率最高的疾病之一。这种疾病背后的机制很复杂，而且相互干扰。2型糖尿病的主要缺陷是胰岛素抵抗，胰岛素分泌减少和肝脏葡萄糖生成增加。每个缺陷都有许多可能的机制。这篇文章的目的是回顾导致2型糖尿病发展的可能机制。

关键字

2型糖尿病，胰岛素抵抗，氧化应激，高血糖，葡萄糖稳态

简介

糖尿病(DM)是一种疾病内分泌系统代谢紊乱在世界范围内不断增加[1］．糖尿病通常分为1型(T1DM)和2型(T2DM)糖尿病糖尿病。2型糖尿病慢性由胰岛素分泌和/或胰岛素作用缺陷引起的代谢紊乱[2］．高收入国家几乎85% - 95%的糖尿病为2型糖尿病，在发展中国家这一比例更高[1］．2型糖尿病是一种复杂的异质性人群代谢以高血糖为特征的疾病[3.］．T2DM的发病机制复杂，但发病时存在三个关键的生理缺陷高血糖包括胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少和肝脏葡萄糖生成增加[4，5］．这篇文章的目的是收集所有可能导致2型糖尿病发展的机制(图1)．

胰岛素抵抗的机制

胰岛素抵抗是一个复杂的过程，包括脂质积累、脂肪组织内分泌作用、氧化应激、线粒体功能障碍和炎症介质等多种机制(图2)．

脂质积累

T2DM患者的特点是脂肪氧化速率降低，循环游离脂肪酸(FFAs)增加[6，7］．由于脂肪酸氧化受损，脂类物质积累，导致长链酰基CoAs重定向到内质网定位和胞质脂类物质，如神经酰胺，甘油二酯(DAG)和甘油三酯[8］．这些已知的脂质物种通过减少胰岛素刺激的葡萄糖摄取而引起胰岛素抵抗[9］．许多研究支持这一机制，通过抑制线粒体甘油-3-磷酸酰基转移酶-1 (GPAT1, TG合成中的第一种酶)或乙酰辅酶a羧化酶-2 (ACC 2)活性导致脂肪酸氧化增加，DAG水平降低和肝脏胰岛素抵抗逆转[10］．

脂肪组织的作用

脂肪细胞在胰岛素抵抗的发展中起着调节作用，它作为内分泌器官产生发病调节葡萄糖体内平衡［11］．内脏和外周脂肪细胞分泌多种因素，这些因素可能会改变全身胰岛素作用和肝脏葡萄糖的产生，包括脂联素，瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因子-α (TNFα)及视黄醇结合蛋白-4 (RBP4) [12］．脂联素和瘦素被认为是抗糖尿病因子，因为它们的共同能力降低甘油三酸酯(TG)合成，刺激β-氧化并诱导胰岛素在骨骼肌和肝脏的作用[8］．这些效应与它们共同激活5 ' -AMP的能力有关，而5 ' -AMP可以激活蛋白质激酶(AMPK) [13］．AMPK酶通过激活葡萄糖和脂肪酸氧化对ATP水平下降和AMP水平上升作出反应[8］．此外，瘦素对胰岛素敏感性有直接影响，也可能逆转先天性脂肪营养不良小鼠的胰岛素抵抗[14］．许多研究表明瘦素水平升高脂联素胰岛素抵抗性肥胖人和动物的胰岛素抵抗水平下降，这表明肥胖导致瘦素抵抗和脂联素缺乏状态[8］．另一项研究证实，脂联素在肥胖的人和小鼠中的表达下降。抵抗素的作用可以用其降低的能力来解释胰岛素体外依赖性葡萄糖转运[15］．此外，它还会增加空腹血糖浓度和体内肝脏葡萄糖的产生[15］．在分子水平上，TNF-α增加胰岛素受体底物(IRS-1)的丝氨酸磷酸化，下调葡萄糖转运蛋白GLUT4的表达[16]，从而导致胰岛素抵抗[17］．血清视黄醇结合蛋白-4 (RBP4)蛋白水平升高诱导糖异生酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶在肝脏的表达，并损害肌肉中的胰岛素信号传导[3.］．RBP4蛋白水平在胰岛素抵抗小鼠和肥胖及糖尿病患者中升高[3.］．

氧化应激的作用

有相当多的证据表明，高血糖会导致活性氧(ROS)的产生，导致多种组织氧化应激的增加[18］．氧化应激引起细胞代谢的复杂失调，并在衰老过程中起关键作用发病机理胰岛素抵抗[19］．

线粒体和NADPH氧化酶被认为是ROS过量产生的主要来源，如果线粒体超氧化物产生是胰岛素抵抗模型的共同特征。氧化应激条件下，抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶mRNA水平下降。最终所有这些变化都会导致糖尿病的发展19］．因此，在糖尿病和肥胖动物模型的肝脏中观察到脂质过氧化标志物的增加[20.］．此外，一些临床试验表明，服用抗氧化剂的糖尿病患者胰岛素敏感性有所改善[21］．

线粒体功能障碍

有许多证据表明线粒体功能障碍与2型糖尿病和胰岛素抵抗有关。多种因素包括:遗传因素、氧化应激、线粒体生物发生、衰老可能扰乱线粒体功能，导致胰岛素抵抗[22］．在人类中，一些研究也表明，胰岛素输注可导致线粒体蛋白表达增加，肌肉中氧化酶活性升高和ATP合成升高[23］．然而，胰岛素对线粒体功能的直接影响在胰岛素抵抗患者中减弱[23］．这些结果表明，胰岛素能够激活线粒体生物发生和氧化能力，胰岛素抵抗可能在一定程度上导致线粒体功能障碍[24］．

炎症介质的作用

导致胰岛素抵抗的器官间通讯也可能涉及炎症成分[12］．转录因子核因子(NF) к b就是这样一种常见的调控因子。根据动力学和诱导模式(NF)-кB可能诱导β细胞凋亡或促进β细胞存活[25］．肥胖导致转录因子NF-κB及其在肝脏中的靶标的激活。正常啮齿动物肝脏中过表达NF - κ b活化激酶，IκB激酶催化亚基-β (IKKβ)的组成活性版本会导致肝脏和肌肉胰岛素抵抗[8］．此外，该信号节点可能通过髓系细胞的作用影响外周胰岛素抵抗[26］．

胰岛素分泌减少

β细胞质量减少和β细胞功能障碍导致T2DM典型的胰岛素分泌缺陷。胰岛素分泌减少可能有几种机制(图3)．

内质网应激的作用

内质网(内质网)在调节胰岛素的细胞反应中起重要作用[27］．如果超过ER的容量，就会产生ER应力。胰岛素受体底物1(IRS-1)是胰岛素受体酪氨酸激酶的底物，Jun N-terminal kinase (JNK)介导的丝氨酸磷酸化可降低胰岛素受体信号通路[28］．内质网应激导致jnk介导的(IRS-1)丝氨酸磷酸化显著增加，从而抑制胰岛素作用[27］．

IRS2丝氨酸/苏氨酸磷酸化

胰岛素受体底物(IRS2)表达降低可能导致自发β细胞凋亡[29］．由于与T2DM发病相关的几种机制可能会增加IRS2丝氨酸/苏氨酸磷酸化[30.导致IRS2泛素化导致胰岛素降低。

淀粉样原纤维在β细胞衰竭中的作用

胰淀素由胰岛β-和δ-细胞合成和分泌，具有形成淀粉样原纤维的倾向[8］．毒性淀粉样原纤维沉积可能是将胰岛β细胞营养过剩和过度刺激与最终β细胞失代偿联系起来的另一种机制[8］．多项研究表明，人amylin过表达增加β细胞凋亡率，减少胰岛素分泌，减少β细胞质量，最终导致葡萄糖耐受不良，进而发生糖尿病[31］．

Interleukin-1-Fas-FLICE

细胞因子在糖尿病的发展中起着关键作用。Fas是存在于胰腺β细胞表面的死亡受体，参与细胞因子诱导的细胞凋亡[32］．当caspase 8抑制剂fce抑制蛋白(FLIP)激活时，Fas参与可从死亡信号转变为增殖诱导[33］．短期高血糖暴露可诱导低水平IL-1β，诱导IL- 1Ra、Fas、FLIP，导致细胞凋亡减少，增殖和功能增强[33］．然而，长期高血糖会降低FLIP，将这种自适应通路转向有害信号，最终导致糖尿病[34］．

肝脏葡萄糖生成

许多证据表明，T2DM患者肝脏葡萄糖生成增加，这可能与糖异生作用增强有关[35］．胰岛素受体底物IRS -1和IRS -2在调节肝脏胰岛素信号和糖异生、糖原合成和脂代谢相关基因的表达中起着互补的关键作用[36］．IRS蛋白功能障碍最初导致餐后高血糖、肝脏葡萄糖生成增加和脂质合成失调[37］．其他潜在因素可能导致肝脏糖异生的增加[38］．这包括肝脏胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少，特别是在餐后状态[39］．

结论

2型糖尿病的病理生理过程糖尿病包括3个病理缺陷:胰岛素抵抗，胰岛素分泌减少和肝脏葡萄糖生成增加。胰岛素抵抗是T2DM的主要特征，其进展通过多种可能的机制，包括;脂质堆积，脂肪组织的内分泌作用，氧化应激，线粒体功能障碍和炎症介质。对这些机制的理解为今后发现合适的药物控制该病及其并发症的发展开辟了道路。

鸣谢

在此，我要向Mohamed Assem Said Marie教授表示衷心的感谢，感谢他在整个工作过程中的科学指导和不断的帮助。特别感谢和真诚感谢阿梅尔·马哈茂德·索利曼博士的大力协助。我谨对索海尔·拉马丹·法赫米博士在这项工作中给予的善意帮助表示深切的感谢、感谢和感谢。

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