和评论:化学》杂志上的雷竞技苹果下载研究表明
菜单e-ISSN: 2319 - 9849
e-ISSN: 2319 - 9849
1大学药学院药物化学学系地区医学科学研究所的,圣雄甘地大学戈德喀拉拉邦,印度。
2Cheruvandoor制药科学系的,圣雄甘地大学戈德喀拉拉邦,印度。
收到日期:22/08/2014;修订日期:16/09/2014;接受日期:22/09/2014
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这项研究是集中在理性的方法设计和开发新型azetidinone衍生品包括1、2,4-triazole anti-tubercular活动。现在的工作涉及计算机设计的初步量化的各种新颖azetidinone类似物药物相似。分子对接实验azetidinone类似物中识别潜在的候选药物。一系列新的1 - 4(取代苯基)- 3 -(取代苯基)(4 h - 2 4-triazol-4-yl氨基)azetidin-2-ones合成和评价抗结核的活动。氮杂环丁酮不同准备通过希夫碱与氯乙酰氯反应在催化量的三乙胺的存在。随后的氮杂环丁酮氨基酸合成使用4-amino 1, 2, 4-triazole。所有的合成化合物通过元素分析,红外光谱、1 h核磁共振和质谱研究。3-nitro and 4-methoxy benzaldehyde analogues of azetidinone derivatives showed good anti-tubercular activity against Myco- bacterium tuberculosis H37RV strain by Alamar Blue assay method compared to standard drugs.
希夫碱;1、2、4-triazole;Azetidinone;抗结核的。
结核病是一种慢性传染病分枝杆菌引起的“结核病复杂”,其中包括为主结核分枝杆菌在人类身上。结核病的原因,结核分枝杆菌,是一个小的有氧non-motile杆菌。脂质含量高的病原体占它的许多独特的临床特点。其他TB-causing分枝杆菌包括牛分枝杆菌,m . africanum m . canettiand microti。它是一种呼吸道传播疾病影响近32%的世界人口,比其他任何传染性疾病(1]。
结核病仍然是全球一个主要的健康问题。它会导致健康不良在每年数以百万计的人,是第二大死因的传染病在全球范围内,人类免疫缺陷病毒(HIV)。最新的估计包含在报告是谁;大约有900万新发病例,140万年全球有2012人死于结核病和HIV阴性的人(990 000 430 000艾滋病结核病死亡)。提供诊断和治疗根据点/控制结核战略导致了结核病治疗和控制的主要成就。
有二十多个药物目前用于治疗结核病和几乎所有发达国家几年前。药物在不同情况下使用不同的组合,所以,例如一些结核病药物仅用于新患者的治疗很可能并没有抗结核病药物。
基本的抗结核药物(1圣行药物);乙胺丁醇,异烟肼(INH)、吡嗪酰胺、利福平、链霉素。其他所有的抗结核药物通常被称为“二线”或扭转结核病药物。
计算化学和分子模拟已经成为一个重要组成部分,一个新兴的研究和药物开发过程的工具。药物发现的过程是非常复杂的,需要一个跨学科的努力设计有效的和商业上可行的药物。药物设计的目的是找到一种化合物能够适合一个特定的腔蛋白质目标几何和化学(上2]。
分子对接
分子对接是一个计算机模拟程序来预测theconformation receptor-ligand复杂,在受体通常是蛋白质ora核酸分子(DNA或RNA)和配体是一种小分子的标榜蛋白(3]。它也可以被定义为一个模拟过程,配体的位置估计在预测或预定义的结合位点。目的是实现anoptimized构象的蛋白质和配体和它们之间的相对取向,这样整个系统的自由能最小化。分子对接的两个主要阶段:搜索阶段,配置一定数量的绑定给蛋白质和配体和评分阶段,估计绑定关联对于给定蛋白质、配体、姿势和构象(4]。
铅化合物
这种药物发现阶段的目标是合成铅化合物。铅化合物在药物发现是一个药物或生物活性的化合物,其化学结构作为阿施塔特点化学修饰以提高效力,选择性,或药代动力学参数。
杂环化合物作为领导
杂环化合物具有广泛的应用。他们的应用程序在制药学,因为他们的特定的化学反应。他们非常广泛分布在自然和生物是非常必要的。他们扮演着至关重要的角色在所有活细胞的新陈代谢5]。
中大量的杂环化合物在自然界中发现,氮杂环化合物是最丰富的专门含氧或硫由于其广泛分布于核酸插图和他们参与几乎所有的植物和动物的生理过程。几乎80%的药物在临床使用基于杂环宪法,因为他们有特定的化学反应。大多数药物的大量引入药典近年是杂环化合物。各种研究表明,杂环与电子捐赠集团增加了抗结核活动(6]。
Azetidinone像灌了铅
Azetidin-2-ones,俗称β-lactams是众所周知的杂环化合物在有机和药用化学家7]。Azetidin-2-ones 2-carbonyl衍生品4-membered杂环化合物含氮原子的环(8]。β-lactams是4-membered环酰胺来自3-aminopropanoic酸。β-lactams作为类获得的重要性自青霉素的发现其中包含β-lactam单元作为基本结构特征的分子(9]。氮杂环丁酮很多研究工作已经完成。细胞核核也被称为奇迹,因为它给出了不同衍生品与所有不同类型的生物活性。
三唑作为领导
是5氮杂四唑环,其中包含两个碳和三个氮原子。根据氮杂四唑氮原子的位置是存在于两种异构形式;1、2、3 -(1、2、5)和1,2,4 -(1、3、4),前者被称为osotriazole,后者苯三唑(10]。氮杂四唑及其衍生物具有药物化学的重视,可用于众多杂环化合物的合成具有不同的生物活性,包括抗结核的11,12,抗抑郁活性13[],anti-convulsant活动14,抗癌15和抗菌性16,17]。
材料
在网上分子模拟研究进行了各种软件,像薛定谔ACDLABS ChemSketch Molinspiration。
目前的工作中使用的化学药品和试剂的AR和LR年级,从默克公司采购,光谱,Hi-Media又好又Sigma-Aldrich。所有的化学品都干和纯化。合成化合物的熔点测定对于熔点仪(打开毛细管法)和所有的化合物给锋利的熔点和未修正的。通过薄层色谱法确定化合物的纯度。合成化合物的红外光谱被记录在红外affinity-1红外光谱分光光度计日本岛津公司在400 - 4000。NMR谱核磁共振特征化合物被记录的400 MHZ分光光度计布鲁克。记录的特征化合物的质谱是乔尔GC使用电子电离质谱方法。
在网上设计过程
蛋白质的三维结构是获得使用其特定从PDB PDB ID (4 dre)。蛋白质结构是准备使用蛋白质制备向导在薛定谔软件大师v9.3图形用户界面。一组1、2、4-triazole合并azetidinone类似物被选为配体及其结构用大师的工作区和转换成3 d形式对接研究。收集到的配体是准备对接。然后准备配体在准备停靠到生成网格蛋白。最好的对接构成最低滑翔分数值被记录为每个配体。额外的精度(XP)是使用模块执行的诱导契合对接Schrodinger-Maestro v9.3 (2012)。选择最佳衍生品具有良好的对接分数及其ADME性质检查使用QIKPROP工具可用在薛定谔大师。五利平斯基的统治和药物相似的分析选择的衍生品也计算(18]。
席夫碱的合成
克分子数相等的数量的取代苯甲醛和取代苯胺类溶解在乙醇在圆底烧瓶。加入2滴的冰醋酸和回流3小时完成反应通过TLC的班长。然后反应混合物倒入碎冰。获得的沉淀过滤,用冷水洗得到化合物1 a-5a。干产品是乙醇重结晶19]。物理化学性质不同的希夫基地了表2。
表1:取代基的细节在合成化合物。
表2:物理化学参数不同的希夫碱。
氮杂环丁酮的合成
0.01摩尔的席夫碱(1 a-5a)和三乙胺(10毫升)在干燥1,恶烷(10毫升)搅拌在0°C - 5°C的温度。这种混合氯乙酰氯(0.01摩尔)下降了明智的半个小时。混合物当时震惊的瓶瓶额外的5个小时和48小时在室温下。冷却混合物集中,涌入冰冷的水。获得的产品过滤,用冷水洗净,然后干(20.]。固体产品是ethanolto得到化合物1 b-5b重结晶。氮杂环丁酮的理化性质不同了表3。
表3:不同2-azetidinones的物理化学参数。
氮杂环丁酮的合成取代
Azetidinones(0.005摩尔),4-amino-1 2 4-triazole(0.005摩尔)分别溶解在1,恶烷RBF和混合。然后三乙胺(0.005摩尔)添加,反应混合液回流4小时。反应是monitoredby薄层色谱。反应混合物被倒在冰冷的水和沉淀物收集吸干。产品(1 c-5c) recrystallised从丙酮21]。物理化学性质不同的氨基azetidinone衍生品了表4。
表4:氮杂环丁酮的理化参数替换。
当前的研究揭示小说发展的理性设计的重要性2-azetidinone衍生品。新合成的衍生物被预期为有前途的领导有许多生物活性。记住这一观点,新的类似物的设计、合成和评估抗结核的活动。
对接结果
滑翔的设计类似物代替2-azetidinones和相应2-azetidinones给出表5和对接的形象结核分枝杆菌给出蛋白质enoyl ACP还原酶图1(22]。
图1:对接的形象结核分枝杆菌蛋白质enoyl ACP还原酶
表5:对接的Azetidinone衍生品
利平斯基的规则合成化合物(23]
所有合成的衍生品服从关颖杉的统治5中给出的值表6。
表6:参数及其值五利平斯基的统治
药物相似分析(24]
药物相似分析参数选择的衍生品的合成比较标准的抗结核药物和给出了表7和8。
表7:药物相似分析抗结核的药物
表8:药物合成化合物的相似性分析
描述
(4)- 2-chlorophenyl 1 - (4-fluorophenyl) 3 - (4 h - 2 4-triazol-4-ylamino) azetidin-2-one 1 c: -收益率66%;M。P 1200 c;红外:1671 (C = O), 834 (C-Cl), 1621 (C = N), 1491 (C = C), 1520 (h)、3142(碳氢键拉伸杂芳香);1H NMR: 7.421 - -7.352 (m,芳香8 H), 7.3 - -7.152 (2 H, CH三唑),8.381 (d, 1 H, NH), 4.23 (s, 1 H, CH-Ar), 1.35 (d, 1 H, CH azetidinone)。
(1)- 4-chlorophenyl 4 - (4-methoxyphenyl) 3 - (4 h - 2 4-triazol-4-ylamino) -azetidin-2-one 2 c:收益率67%;M。P 1330 C,红外:1632 (C = O), 842 (C-Cl), 1626 (C = N), 1452 (C = C), 1562 (h)、3173(碳氢键拉伸杂芳香);1H NMR: 7.542 - -7.382 (m,芳香8 H), 7.1 - -7.522 (2 H, CH三唑),8.231 (d, 1 H, NH), 4.17 (s, 1 H, CH-Ar), 1.31 (d, 1 H, CH azetidinone)。
(1)- 4-chlorophenyl 4 - (3-nitrophenyl) 3 - (4 h - 2 4-triazol-4-ylamino) -azetidin-2-one, 3 c:收益率65%;M。P 1100 c;红外:1680 (C = O), 825 (C-Cl), 1613 (C = N), 1487 (C = C), 1549 (h)、3131(碳氢键拉伸杂芳香);1H NMR: 7.332 - -7.521 (m,芳香8 H), 7.2 - -7.032 (2 H, CH三唑),8.271 (d, 1 H, NH), 4.10 (s, 1 H, CH-Ar), 1.25 (d, 1 H, CH azetidinone)。MS:分子离子峰383.8132和基地峰是260.0162。
(4)- 2-chlorophenyl 1 - (4-chlorophenyl) 3 - (4 h - 2 4-triazol-4-ylamino) azetidin-2-one 4 c:收益率63%;M。P 1250 c;红外:1653 (C = O), 803 (C-Cl), 1643 (C = N), 1472 (C = C), 1593 (h)、3161(碳氢键拉伸杂芳香);1H NMR: 7.832 - -7.631 (m,芳香8 H), 7.1 - -7.042 (2 H, CH三唑),8.941 (d, 1 H, NH), 4.13 (s, 1 H, CH-Ar), 1.73 (d, 1 H, CH azetidinone)。
1,4-bis (4-chlorophenyl) 3 - (4 h - 2 4-triazol-4-ylamino) azetidin-2-one 5 c: -收益率70%;M。P 1420 c;红外:1631 (C = O), 875 (C-Cl), 1698 (C = N), 1441 (C = C), 1502 (h)、3150(碳氢键拉伸杂芳香);1H NMR: 7.662 - -7.21 (m,芳香8 H), 7.4 - -7.142 (2 H, CH三唑),8.521 (d, 1 H, NH), 4.09 (s, 1 H, CH-Ar), 1.23 (d, 1 H, CH azetidinone)。
Anti-tubercular活动
合成的类似物1 c, 2和3 c被选为抗结核的活动。结核分枝杆菌H37Rv维护在洛温斯坦Jensen介质作为测试生物anti-mycobacterial筛选研究。细菌培养种植到mid-log中间阶段布鲁克7 h9肉汤结核分枝杆菌H37Rv。股票的解决方案测试化合物的准备2毫克/毫升的浓度。50μL mid-log阶段文化是添加到150年μL microtitre媒体采取的盘子。储备溶液的化合物1 c, c 2和3 c添加到井最终浓度的100年,250年,500μg /毫升。文化包含的控制井没有任何化合物。所有的测试都是在重复。盘子被孵化在37°C为7天。孵化后20μl刃天青染料添加和改变的颜色,如果有任何。控制井没有改变颜色从粉红。这些化合物阻止改变染料的颜色由蓝色变为粉色被认为是抑制(25]。发现所有选中的azetidinone衍生品是活跃的反对结核分枝杆菌从模拟2 b和2 c显示深刻的活动对生物体在较低的浓度。麦克风被定义为给定的化合物表9。
表9:麦克风(μg /毫升)的1 c值,2和3 c。
本研究关注azetidinone衍生品的合理方法在设计和开发包括1、2,4-triazole小说抗结核的药物。目前的研究工作涉及的初步在网上设计、合成、描述和生物筛选。Azetidinone与1、2、4-triazole一半显示氮杂环丁酮绑定角色比。获得的结果,可能会得出结论,the3-nitro和4-methoxy苯甲醛azetidinone衍生品的类似物(2 c和3 c)显示与所选目标砂良好受体结合良好的生物活性。
作者感谢校长,p .斯里兰卡Ganesan大学药学院,圣雄甘地大学戈德喀拉拉邦提供研究设施。
