研究和评论:制药学和纳雷竞技苹果下载米技术杂志》上
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玛丽亚Durisova*
研究所的实验药理学,斯洛伐克科学院,斯洛伐克共和国
收到日期:24/11/2015接受日期:16/02/2016发表日期:22/02/2016
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当前研究的主要目标是提供一个进一步的例子显示一个成功使用先进的基于动态系统理论的数学建模方法在药物动力学的数学模型。额外的目标是激励研究人员在药物动力学领域使用的另一种建模方法建模方法常用的药代动力学研究。目前的研究是一个早期的研究在志愿者(Antal et al . 1983年)发表在杂志》的12月刊上药物动力学和生物药剂学。这里引用的研究中,调查的药物动力学methypprednisolone口头管理14健康成年男性志愿者。在当前的研究中使用的数学建模方法是通用的,全面的,灵活的。因此,它不仅可以用来开发数学模型在药物动力学,也在其他科学领域。
口服甲强龙,数学模型。
甲基强的松龙(MLP)是一种人工合成的糖皮质激素类固醇是众所周知的许多器官系统的抗炎活动障碍(1]。它非常适合使用在需要的情况下快速成就血液中药物的浓度。中长期规划研究中,药物动力学的研究在十四个成年男性志愿者口服后延时(1]。
当前研究的主要目标是提供一个进一步的例子显示一个成功使用先进的基于动态系统理论的数学建模方法在药物动力学数学建模(2- - - - - -13]。额外的目标是激发药物动力学的研究人员使用的另一种建模方法建模方法常用的药代动力学研究。先前的示例展示一个有利的使用在当前的研究中使用的建模方法可以在全文中找到可以下载免费的从以下网页:http://www.uef.sav.sk/durisova.htm和http://www.uef.sav.sk/advanced.htm。
这项研究被公布的数据。建模的目的,一个先进的基于动态系统理论的数学建模方法是使用;看到如上面引述的研究(1]。数学建模中执行以下步骤:
的发展每个药代动力学动态系统的数学模型H是基于以下的简化假设:1)每个药代动力学动态系统的初始条件H是零;b)口服后体内药代动力学过程中长期规划管理;都是线性定常,c)浓度的延时是相同的所有子系统的药代动力学动态系统H(子系统是整个药代动力学动态系统H)的一部分;d)没有障碍的分布和/或消除延时存在。在当前的研究中使用的建模方法可以描述如下:
在第一步中,一个药代动力学的动态系统,在这里表示H,被定义为每个志愿者相关的血浆浓度时间剖面的拉普拉斯变换电路的延时,在这里表示C(s)和口头向MLP的拉普拉斯变换的输入的身体,在这里表示我(年代)。
在第二步中,药代动力学的动态系统H,在数学上被用来代表的静态和动态方面MLP体内的药代动力学行为3- - - - - -16]。
在第三步中,传递函数,这里表示H(年代)药代动力学的动态系统H(见Eq。(1)推导为每个志愿者相关的数学表示的拉普拉斯变换等离子concentration-versustime延时,在这里表示C (s),的数学表示的拉普拉斯变换的口服延时,在这里表示我(年代)(小写字母“年代“表示复杂的拉普拉斯变量),看到如以下研究[3- - - - - -13)和引用在其中,以下方程:
(1)
此后,每个志愿者的药代动力学动态系统H是描述和传递函数表示H(年代)(3- - - - - -13]。传递函数H(年代)动态系统的H(每个志愿者被相关的派生和血浆浓度时间剖面的拉普拉斯变换电路的延时,在这里表示C (s),向MLP的拉普拉斯变换和输入的身体,在这里表示我(s)(见Eq。(1))。
用于建模,软件命名CTDB和传递函数模型H米(年代)由以下方程描述使用(8]:
(2)
情商的眼睛水平。(2)是Pade模型传递函数近似式H米(年代),G模型参数的估计量被称为动态系统的增益H,1Λ,nb1,Λb米是额外的模型参数,n是最高程度的提名者多项式,然后呢米是最高程度的分母多项式,n < m [3- - - - - -13]。
在第四步中,传递函数H(年代)被转换为等效频率响应函数,表示在F (iω吗j)。
第五步,价值方法发表之前被用来确定频率响应函数的数学模型F米(iωj)每个志愿者和点的估计参数模型的频率响应函数F米(iωj)在复数域(17]。频率响应函数模型F米(iωj)在当前的研究中使用描述以下方程:
(3)
类似地,如情商。(2),n是最高程度的分子多项式模型的频率响应函数F米(iωj),米是最高程度的分母多项式模型的频率响应函数F米(iωj)n≤m,我是虚数单位,ω是情商的角频率。(3)。在第五步,每个模型的频率响应函数F米(iωj)使用蒙特卡罗和高斯牛顿精制方法在时域。
第六步,Akaike信息准则应用频率响应函数模型之间的区别F米(iωj)不同的复杂性和选择最佳的频率响应函数模型F米(iωj)Akaike信息标准的最小值在所有开发的数学模型(18]。最后一步的方法,最后的95%的置信区间参数模型F米(iωj)测定。
开发后的药代动力学动态系统的数学模型H确定以下主要药代动力学变量:发生时间的最大延时观察血浆浓度,当t来表示马克斯的最大延时观察血浆浓度,这里表示C马克斯中长期规划,消除半场,这表示当t1/2血浆浓度下的面积与时间剖面的延时时间0到无穷大,在这里表示,AUC0 -∞中长期规划和全身的间隙,这表示CI。
传递函数模型H米(年代)和频率响应函数模型F米(iωj)一直在计算机程序中实现CTDB [8]。一个演示版本的计算机程序CTDB可在:http://www.uef.sav.sk/advanced.htm。
最佳的三阶模型F米(iωj)选择Akaike信息标准是被Eq。(4):
(4)
这个模型提供了一个适当的浓度数据向MLP适合所有志愿者调查过去和当前的研究1]。模型参数的估计a0, a1, b1, b2, b3中列出表1。给出了基于模型的估计主要药代动力学变量表2。给出的模型预测血药浓度的甲基强的松龙表3。
| 模型参数 | 的估计 模型参数 |
(95%置信区间) |
|---|---|---|
| G(h.l-1) | 0.007 | 0.006到0.012 |
| 一个0(-) | 0.99 | 0.81到1.02 |
| 一个1(分钟) | 59.15 | 48.12到62.38 |
| b1(分钟) | 461.88 | 460.73 ton472.02 |
| b2(min2) | 6033.61 | 6028.59到6040.33 |
| b3(min3) | 3678275.74 | 3678271.05到3678280.33 |
表1:动态系统的参数的三阶模型描述的药代动力学行为口服甲强龙管理到第一志愿。
| 药代动力学变量 | 估计 |
|---|---|
| 最大的时间 观察到的浓度methypprednisolonet马克斯(分钟) |
2.12±0.61 * |
| MLP methypprednisolone的最大观测浓度C马克斯(ng / ml) | 293年,1±18.52 |
| 等离子体消除半场 中长期规划t1/2(hod) |
2.4±0.41 |
| 肾清除率methyprednisolone / F (L /小时) | 12.2±15.25 |
| 的平均吸收时间methyprednisolone(人力资源) | 0.84±0.1 |
| 男人methyprednisolone的停留时间 CI(ml.min1从等离子体 |
3.67±5.06 |
| *标准偏差 | |
表2:药代动力学变量的口头管理甲基强的松龙到第一志愿。
| 时间(小时) | 观察到的浓度 甲基强的松龙(ng / ml) |
模型预测浓度的甲基强的松龙(ng / ml) |
|---|---|---|
| 0 | 0 | 0 |
| 0、5 | 47.4 | 48 |
| 1.0 | 185年 | 185年 |
| 2 | 293年 | 293年 |
| 4 | 254年 | 254年 |
| 6 | 158年 | 158年 |
| 9 | 76.9 | 76.9 |
| 12 | 130年 | 130年 |
表3:观察和模型预测血药浓度的甲基强的松龙在第一志愿。
第一志愿是任意选择的十四志愿者调查在先前的研究在当前的研究中,为了说明获得的结果(1]。图1显示延时的血浆浓度与时间剖面的观察和观测资料的描述与发达的药代动力学模型动态系统H,类似的结果也适用于所有志愿者调查过去和当前的研究1]。
图1所示。血浆浓度与时间剖面的观察甲基强的松龙和观察到的概要的描述与第一志愿的动态系统数学模型的静态和动态方面的药代动力学行为甲基强的松龙在志愿者1号。
在当前的研究中使用的药代动力学动态系统是一个数学对象,没有任何的生理意义。它被用于模型的静态和动态方面简要的药代动力学行为的健康男性志愿者第一调查过去和当前研究[1,14- - - - - -16]。在当前的研究中使用的方法详细描述了先前的研究[3- - - - - -13]。
在先前的研究中,作者撰写或与他人共同撰写的目前的研究中,数学模型的动态发展的系统,是基于已知的输入和输出的动态系统H .一般来说,如果一个动态系统建模使用传递函数模型HM (s),因为它是在当前的研究中,然后模型的准确性取决于程度的传递函数模型的多项式HM (s)用于符合数据,看到如以下研究[3- - - - - -14]。
参数也被称为增益系数,或增益系数。通常,参数获得被定义为一个输出的大小之间的关系的动态系统级输入动态系统的稳定状态。换句话说,一个动态系统的参数获得是一个比例值,显示了一个输出的大小之间的关系的一个动态系统的输入级稳定状态。
药代动力学参数获得的意义取决于动态系统的性质;看到如研究可用:http://www.uef.sav.sk/advanced.htm。
价值的方法发表在《学习和使用在当前的研究中能够提供快速识别模型的最优结构的频率响应(17]。这是一个很好的利用这个方法,因为这明显加快了频率响应模型的发展。
原因嗯(s)转换成调频(iωj)可以解释如下:变量:“s”在HM (s)是一个复杂的拉普拉斯变量(见Eq。(2)),而角频率ω(见Eq。(4))是一个真正的变量,适用于建模的目的。线性数学模型开发了在当前的研究中充分近似静态和动态方面的药代动力学行为的延时志愿者调查在过去和当前的研究[1]。
当前的研究一再表明,数学和计算工具从系统工程可以成功地用于药物动力学的数学模型。频率响应函数是复杂的函数,因此在复数域进行建模。频率响应函数的建模方法用于开发模型是计算密集型,和建模需要至少部分的动态系统理论知识,和抽象的思考方式下的动态系统的研究。
主要区别传统的药代动力学建模方法和建模方法,使用数学和计算工具理论的动态系统,如下:前者方法是基于建模等离子体(或血液)浓度与时间的药物,然而后者方法是基于数学建模之间的关系表示药物管理局和数学代表产生的等离子体(或血液)浓度时间的药物管理。看到如研究和解释性的例子可以在http:// www.uef.sav.sk advanced.htm。
计算和建模方法,利用理论计算和建模工具可以使用动态系统例如调整药物(或物质)管理旨在实现并维护所需的药物(或物质)浓度时间资料的病人看到如以下研究[6]。这里的方法被认为可以用于安全、有效的个性化药物(或药物)的剂量如由计算机控制的输液泵。这对管理非常重要,例如血友病患者的凝血因子,作为模拟研究[例证6]。
的优势在当前的研究中使用的模型和建模方法是明显的:所使用的模型开发和克服的一个著名的局限性区划的模型:开发和使用的模型被认为是在这里,一个假设的混合空间体内不是必需的。的基本结构模型开发和使用,广泛适用于不同动态系统数学建模领域的药物动力学和许多其他科学以及实际的字段。从社区药代动力学的角度,利用理论模型使用计算工具开发的动态系统的模型被认为是在这里强调药物的药代动力学行为的动力方面人类和/或动物的身体。在当前的研究中使用的方法可以很容易地推广。因此,这里没有问题使用方法考虑在一些科学和实践领域。转移函数的未知动态系统不是药物动力学;看到如以下研究[18- - - - - -23]。
在当前的研究中使用的模型开发并成功地描述MLP口服后的药代动力学行为对健康成年男性志愿者。是普遍使用的建模方法、全面和灵活的,因此它可以应用于广泛的领域的动态系统药物动力学和许多其他领域。当前的研究一再试图想象一个成功使用数学和计算工具从药代动力学的动态系统理论建模。先前使用的建模方法在当前的研究中请访问使用http://www.uef.sav.sk/advanced.htm。当前的研究一再表明,一个集成的药代动力学和生物工程方法是一个很好的和有效的方法来研究在药物动力学过程,因为这样的集成数学的严密性与生物的洞察力。
没有利益冲突。
作者是研究所的研究人员隶属于实验药理学和毒理学、药理学炎症斯洛伐克,科学院布拉迪斯拉发,斯洛伐克共和国。她之外的一些现存的主要研究兴趣是教育,因为它涉及各种动态系统动力学研究的调查,使用数学模型。然而,她在药物动力学的工作期间,她已经成功地利用数学知识,根据她的工程教育,基本是什么为了发展准确的数学模型在药物动力学。更多信息关于作者使用的建模方法及其药代动力学研究中使用,请访问作者的网页:www.uef.sav.sk durisova.htm。
作者担任研究员和承包商在6 fp-project”网络卓越:Biosimulation——一个新工具在药物开发,合同编号。LSHB ct - 2004 - 005137”和7 fp-project”网络卓越:虚拟生理人”。这两个项目都建立了由欧洲委员会。作者还在几个以前的成本计划工作的行为。作者的这个工作在几个国际项目导致了当前研究的准备。
目前,作者在行动BM1204沉淀成本项目的标题为:一个集成的欧洲胰腺癌症研究平台:从基础科学到临床和公共卫生干预措施的一种罕见的疾病。
作者欣然承认金融支持从斯洛伐克科学院在布拉迪斯拉发,斯洛伐克共和国。
本研究致力于末的记忆Luc Balant教授2013年12月意外去世了。卢克Balant教授在国际上被广泛著称的工作成本领域生物医学和分子生物科学委员会和成本行动去往B15:“建模在药物开发”。
这项研究的座右铭是:“接受物理定律所必需的很大一部分的数学理论的物理和化学也完全已知的,和困难只是这些法律的具体应用程序导致方程更加复杂可溶性”。(p.a.m.狄拉克的杰出的理论物理学家之一(1902 - 1984))。
