拉莫三嗪致全血细胞减少和败血症:病例报告及文献复习

关键字

拉莫三嗪，全血细胞减少症，粒细胞缺乏症，败血症

总结

什么是已知的和客观的

药物性全血细胞减少是一种严重的不良反应，由于缺乏早期发现和治疗可能是致命的。许多病例报告表明，拉莫三嗪(LTG)，一种第二代抗惊厥药，与血液蠕动障碍有关。［1-25尽管有多例严重病例报告，一例报告死亡，并且制造商承认在开始用药时LTG引起的血液异常，但目前的监测指南仍然不存在。在这里，我们报告一个危及生命的情况下，LTG诱导全血细胞减少导致败血症，并提供了病例报告的文献综述。

案例总结

一位25岁的低血压发热女性在接受3周的长期血糖治疗后到急诊科就诊。入院时，患者被发现是败血性全血细胞减少。患者转入ICU，经液体复苏、血管加压治疗、广谱抗生素、粒细胞集落刺激因子治疗成功。患者在医院第6天出院，使用托吡酯和左乙拉西坦替代抗惊厥治疗方案。

什么是新的和结论

我们提供了与LTG治疗开始和停止的时间关系的证据，这表明LTG可能是导致该患者败血症的全血细胞减少的原因。临床医生需要意识到这一严重的不良事件，并应被告知在诱导LTG治疗期间进行常规血液学监测的重要性。

什么是已知和客观

LTG属于一类第二代抗惊厥药，其开发目的是改善副作用记录并减少监测需求[1，26］．LTG因其声称的优于老式抗惊厥药物的不良反应而受到青睐[27，28］．尽管LTG被认为是癫痫患者的一种安全的治疗选择，但已有许多上市后使用LTG的病例报告和制造商的承认表明，在LTG开始使用期间存在血液系统异常发展的风险[29］．我们报告一个危及生命的病例报告的ltg诱导全血细胞减少，导致ICU入院和败血症。

案例描述和关键评估

一名25岁白人女性，因持续发烧、咳痰、呕吐、不适和头痛两周就诊于当地医院急诊科。患者报告说，她的右手手指上有一个小伤口，在接触了一块腐烂的水果后，导致肿胀和疼痛。雷竞技网页版在就诊时，她的生命体征包括体温38.3℃，血压81/46 mmHg，心率105次/分钟，呼吸频率24次/分钟，O₂饱和度100%。体检时，她昏睡，粘膜干燥脱水，但清醒，有方向感。皮肤检查显示右手手指蜂窝织炎，有血性分泌物，其余检查正常。

她过去的病史很重要，有13年的缺席史和青少年肌阵挛发作史，之前没有感染史。在演讲前三周，她出现了肌阵挛。当时，患者口服左乙拉西坦(LEV) 1000 mg，每日两次，没有其他同期药物。在这次访问中，患者的LEV增加(每日2500mg)，并开始使用拉莫三嗪(LTG)，滴定计划如下:第1周口服25mg，每日2次，第2周50mg，每日2次，第3周75mg，每日2次，第4周100mg，每日2次。入院时，她在第3周，由她的神经科医生进行每日滴定方案，每天两次服用LTG 75 mg，每天服用LEV 2500 mg。她承认每天吸食大麻，但否认吸毒或酗酒。

在急诊科，她立即开始静脉输液复苏，并接受了共6升生理盐水，血压有所改善，但出现水肿，并给予20mg静脉速尿以控制她的液体过载。血管加压治疗开始使用去甲肾上腺素，并滴定至平均动脉压65 mmHg。此外，LTG和LEV停产。送血培养，开始经验性抗生素治疗头孢曲松和万古霉素，推定诊断为肺炎或蜂窝组织炎。患者被送入重症监护室(ICU)，并保持低氧和心动过速。

初步实验室检测显示全血细胞减少，血红蛋白为8.9 g/dl[参考范围12-16 g/dl]，红细胞压积为25.3%[36-47%]，白细胞计数(WBC)为0.8 x10^3./uL [4.8-10.8^3./uL]，中性粒细胞绝对计数(ANC) 0.0 × 10^3.cells/uL [1.9-8.0^3./uL]，血小板82 × 10^3./uL [130-400^3./ uL]。白细胞、ANC和血小板计数的进展示于图1．LTG治疗前的血计数从未显示既往有血凝不良史。她的化学面板也显示多种电解质失衡:钠129 mmol/l，钾2.9 mmol/l，氯95 mmol/l，碳酸氢盐23 mmol/l，尿素氮8 mg/dl，肌酐1.1 mg/dl，葡萄糖152 mg/dl，钙7 mg/dl，镁1.4 mg/dl，磷1.2 mg/dl。患者乳酸2.2 mmol/l [0.5-2.2 mmol/l]， c反应蛋白(CRP) 29.23 mg/dl [0.0-0.7 mg/dl]。肝功能检查正常，谷草转氨酶(AST) 21 U/L [10 ~ 38 U/L]，谷丙转氨酶(ALT) 74 U/L [0 ~ 34 U/L]。尿液毒理学检测结果是安非他明，苯二氮卓，可卡因和鸦片，但大麻素呈阳性。

在ICU，患者仍然低血压和发热。她放置了中央静脉导管，需要使用去甲肾上腺素两天，随着血压的改善逐渐停用。她的电解质被补充，ICU期间的实验室结果显示血/尿培养阴性，HIV、乙肝、丙肝和结核病血清学阴性。病理学家对血液涂片的复查报告为“全血细胞减少伴严重白细胞减少、中性粒细胞减少和正常细胞性贫血，可能与药物性粒细胞缺乏症一致”。

从住院第1天到第4天，患者接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 300微克皮下注射，每日4次。患者在急症室也开始口服托吡酯25 mg，每日两次，但在住院第3天发生癫痫。决定将托吡酯增加到100mg口服，每天两次，并重新开始LEV 1000mg口服，每天两次。病人在剩余的住院时间里没有癫痫发作。

在患者住院的第四天，患者的WBC、ANC和血小板达到42.4 x10的峰值^3./uL, 37.6 x10^3./uL和249x10^3.分别/ uL。第6天，患者WBC、ANC和血小板呈下降趋势，降至22.4 x10^3./uL和19.1 x10^3./uL和182 x10^3./uL(见图1)．患者出院后服用托吡酯100 mg口服，每日2次，LEV 1000 mg口服，每日2次。出院后10天，患者与门诊医生进行随访，实验室结果显示WBC为3.4 x10^3./ uL。

ltg诱导的血凝障碍发生的机制尚不清楚[25］．在使用PubMed从1940年1月到2012年12月以及Cochrane图书馆从1960年1月到2012年12月进行了全面的英文文献检索后，我们确定了30例与LTG相关的血液病，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、贫血症、全血细胞减少症和粒细胞缺乏症。表1从我们的文献综述中总结了ltg诱导的血凝障碍的病例报告[1-25］ ．表2提供制造商在药物拉莫他的处方信息中报告的不良反应的发生情况。值得注意的是，尽管白细胞减少被描述为“罕见”，其他血液和淋巴系统不良反应被描述为“罕见”，但制造商并未列出全血细胞减少的发生率[30.］．

大多数与LTG相关的血液学反应发生在治疗的初始阶段，在1至4个月之间[1，25］．在所有报告的病例中，无论有无支持性护理，停止LTG或减少剂量均可导致完全康复[1，19，20.，29，31］．在血液学异常的发展过程中，不停止用药可能是致命的。有一例死亡病例报告，一名40岁妇女在开始包括LTG联合其他精神药物的治疗后出现粒细胞缺乏症[25］．据怀疑，该病例的死亡是由于在认识到粒细胞缺乏症时，对停止患者的LTG和其他精神药物的延迟反应的直接结果。

我们的患者有全血细胞减少伴贫血、白细胞减少和血小板减少的特征，此前有报道可能与使用LTG有关[4，31］．然而，其中一些病例与超敏反应和全身皮疹有关[4，32］．另有报道称，在开始治疗2个月后出现非典型LTG诱导的药物反应和紫癜[33］．我们的病人除了手臂的蜂窝组织炎外，没有任何皮肤表现提示过敏反应。

客观的因果关系评估使用纳兰霍量表得出7分，表明在我们的情况下可能有药物不良反应。我们怀疑患者是LTG引起的血液学异常，因为LTG的开始与症状的出现之间存在密切的时间关系，LTG停用后症状有所改善，病理学家复查血液涂片，适当的实验室检查结果排除了其他病理，在没有LTG的情况下再次使用左丙拉西坦而未导致全血细胞减少，出院后血细胞计数恢复正常。一些病例报告显示，即使在停止其他抗癫痫药物并增加LTG剂量后，LTG诱导的白细胞减少仍持续存在[15］．其他研究人员在LTG诱导的中性粒细胞减少症(导致中性粒细胞减少症复发)的潜在发作后，对他们的患者再次进行LTG治疗，显示出强烈的因果关系[8］．我们的患者没有进行LTG重试。

不能明确排除该患者全血细胞减少的其他病因或促成因素的可能性。血液计数的改善与LTG的消除并不是因果关系的明确证据。我们的患者因可能的病毒性疾病或细菌感染而患病约两周，这可能是其中性粒细胞减少症的潜在病因[34］．然而，我们的患者在停止LTG治疗后有所改善，在LTG治疗两周内出现明显的骨髓抑制和全血细胞减少。此外，我们还未发现任何已发表的大麻使用与全血细胞减少症之间关联的病例。此外，我们的患者承认长期每天使用大麻，这表明这是一个不太可能的原因，该患者的表现。

什么是新和结论

本报告进一步证明了LTG和全血细胞减少症之间的因果关系。我们没有发现类似的报告，患者发生严重败血症后拉莫三嗪启动。目前在制造商的包装说明书中没有建议在LTG治疗期间进行全血细胞计数监测。临床医生需要意识到这一严重的不良事件，并应被告知在诱导LTG治疗期间进行常规血液学监测的重要性。

利益冲突声明

作者报告没有利益冲突。

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