胃癌:Mtor / PI3K / Akt信号的作用

文摘

胃癌是第四最常见的恶性疾病和癌症死亡的第二大原因[1]。在2008年,估计有989000例新病例报告根据国际癌症研究机构[1,2]。不幸的是,由于这种恶性肿瘤的模糊和不具体的症状,很多患者不存在评价处于早期阶段。

介绍

胃肿瘤第二驱动原因死于有害感染整体和前沿中最大部分时间发现阶段。因为矫正手术被视为主要的替代治疗,早期可切除的胃的位置增长在很大程度上良好的病人效果的关键。这样,无创示范模式,例如,变革内镜和正电子放电断层扫描是用作胃疾病筛查设备(3,4]。

迄今为止,早期胃增长正在处理利用无关紧要的突出的技术,例如,内镜治疗和腹腔镜手术,而在前沿恶性肿瘤是很重要的考虑多峰性治疗包括化疗、放疗、手术(5]。由于广泛的临床试验的结果,与扩大淋巴切除术手术无法建议作为前沿胃疾病的标准治疗。后期临床试验已经证明生存优势的辅助化疗后手术治疗切除对比和孤独。更重要的是,后期的原子主要集中在专家会承担形式的一个重要部分前沿胃肿瘤(6]。在这个调查中,我们概述症状创新的现状和治疗胃的增长。

通常胃增长死亡率仍没有改变在最近几年,和胃疾病继续的一个主要来源的恶性肿瘤相关的传递(7]。周围定向研究强化改变手术的选择和方法。微阵列研究连接有先见之明的结果模型准备推动我们的胃疾病的生物行为的理解和提高手术管理和结果(8]。

不管整体发生递减,胃肿瘤代表所有疾病相关死亡的3%到10%。虽然胃增长的存活率不断增强的国家,例如,日本,它没有在北美(9,11]。显著的死亡率与胃恶性肿瘤赢得了尽管专业先进的手术和辅助治疗的利用率。

百分之九十的胃肿瘤都是有害的,和胃腺癌包含95%的总数量的恶性肿瘤。治疗治疗包括手术切除,通常大多数聚合或全胃切除术,与淋巴切除术。患者的5年生存率可切除的胃肿瘤范围从10%到30%。

关键的见解

目前治疗先进的GC

2010年1月,曲妥珠单抗作为第一个批准靶向疗法治疗her2阳性患者的GC。她的家人包括四个成员:HER - 1(表皮生长因子受体(EGFR), HER - 2,她的3个,和4。her - 1、她的3个和4都是通过配体激活绑定,而her - 2不需要配体激活(12,13]。这些受体的激活触发器的磷酸化途径以及随后激活许多信号传感器,从而激活PI3K / AKT和Ras / Raf通路,在癌症细胞增殖和生存是很重要的。曲妥珠单抗是一种人性化的重组单克隆抗体,选择性地结合her - 2的细胞外的领域,从而阻断其下游的信号。her - 2放大或在表达式中观察到大约15%到25%的GC病例(14]。her - 2过表达更常见的肠胃型和胃食管交界处(GEJ)肿瘤比弥漫型和胃肿瘤(15]。

PI3K / AKT通路

PI3K是一系列细胞内脂质激酶参与信号网络,调节细胞生存、增殖、分化、迁移、和代谢16]。pi3k可以分为三个类(》)根据其底物的偏好和序列同源性。激活受体酪氨酸激酶(rtk),如表皮生长因子受体、IGFR, IA pi3k和HER2,激活类。绑定的PIP3 AKT导致细胞膜招聘AKT及其随后的磷酸化的基因(3 - phosphoinositide-dependent激酶)和PDK2 [17,18]。AKT激活把细胞质和细胞核和激活下游目标参与细胞生存、增殖、细胞周期进展,增长,移民,和血管生成19]。PIP3水平是由严格的PI3K监管和严格控制通过PTEN PIP3磷酸酶和船舶(SH2-containing inositol5-phosphatase),把PIP3 phosphatidylinosito 4, 5-bisphosphate。

Everolimus mTORC1选择性抑制剂,在GC测试病人在第二阶段和第三阶段试验。在最近的II期临床试验,everolimus证明抗肿瘤活性的反应率为3.7%(2/44)和疾病控制的速度(DCR) 38.9% (17/4420.]。然而,aeverolimusphase三世研究未能实现生存受益与最好的支持性护理(BSC)相比以前治疗的先进的GC情况下(21]。

有两种类型的PI3K抑制剂针对p110催化亚基,目前在临床开发:pan-PI3K抑制剂和isoform-specific PI3K抑制剂。Pan-PI3K抑制剂对所有家庭成员的PI3K是活跃的,而同种型特定抑制剂选择性地抑制p110α,β,δ(22). .这些包括panPI3K抑制剂BKM120(诺华),px - 886 (Oncothyreon) XL147 (SAR245408;赛诺菲安万特)和选择性抑制剂BYL719 p110a, GDC0032, INK1117 [22]。的一些双重PI3K / mTOR目前正在临床试验研究包括BEZ235 XL765,环球数码创意- 0980,GDC0084, SF1126、pf - 46915等23]。这些抑制剂的临床抗肿瘤活性报道(24]。

AKT激活中起核心作用的PI3K / AKT途径促进细胞生存和抑制细胞凋亡。许多AKT抑制剂已进入临床试验。这些包括变构抑制剂perifosine (Keryx生物制药)和mk - 2206(默克公司)和ATP竞争抑制剂AZD5363 GSK690693 GDC0068等(25]。

结论

验证和实施至关重要生物标志物和化验的选择预测反应治疗患者。提高疗效的另一种方法是把PI3K / AKT通路的抑制剂与化疗或其他靶向制剂。前临床转化研究基于抑制剂的合理设计和安全配置文件将有助于选择正确的代理和组合。

引用

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