吡嗪酰胺诱导的高尿酸血症对DOTS治疗结核病患者依从性的影响

摘要

高尿酸血症，伴或不伴关节痛，是一线抗结核药物吡嗪酰胺的主要不良反应。高尿酸血症可导致治疗不依从性，监测尿酸和关节痛症状是患者依从性的必要条件。一项前瞻性开放研究对诊断为结核病并开始强化抗结核治疗的患者进行。分别于第0周、第2周和第8周抽血，以评估血清尿酸水平。在同一时期评估并记录关节痛。到第二周结束时，尿酸水平升高。第0周观察到的平均血尿酸为5.1 mg/dl，第2周和第8周分别增加到6.8 mg/dl和6.6 mg/dl。48.72%的患者尿酸水平升高25-50%。41.02%的患者血清尿酸水平高于正常范围(>7 mg/dl)， 41.02%的患者在第2周和第8周时尿酸水平升高无显著性。尽管血清尿酸水平高于正常范围，但在DOTS患者中未见关节痛。 thus, it is concluded that thrice weekly regimen of pyrazinamide is safe and effective therapy for treatment of TB

关键字

吡嗪酰胺、高尿酸血症、患者依从性、结核病、分组研究。

介绍

结核病是发展中国家的一个主要健康问题。约1/3^{理查德·道金斯}世界上大多数人都感染了结核分枝杆菌［1］．据估计，除非采取紧急行动，否则全世界有1500多万人[2，其中印度将有400多万人死于结核病(TB)^圣21世纪的十年^圣世纪(WHO, 2000)。根据ICMR(2001年)的估计，印度40%以上的成年人感染了结核病;每年有近200万人罹患活动性疾病，约50万人死于该病[3.］．世卫组织已宣布结核病为突发公共卫生事件，如果不加强结核病控制，世卫组织估计，到2020年将有7000多万人死于结核病[4］．

修订后的国家结核病控制规划(RNTCP)于1993年启动，目标是通过应用DOTS(直接观察治疗，短期化疗)使结核病患者治愈率达到85%。根据DOTS治疗，结核病患者的标准方案为6-9个月的治疗，分为强化期和继续期，强化期包括使用利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺两个月，继续期包括使用异烟肼和利福平4个月[2］．吡嗪酰胺是一线抗结核药物。它具有杀菌作用。将其纳入强化期可显著提高痰液转换率[5］．

吡嗪酰胺的主要不良反应之一是高尿酸血症伴或不伴关节痛。吡嗪酰胺治疗期间的高尿酸血症是由于吡嗪酰胺的主要代谢物吡嗪酸抑制尿酸排泄所致[6］．当吡嗪酰胺以2-3克/天的剂量使用时，高尿酸血症和关节痛的发病率较高[7-9］．接受利福平、异烟肼和吡嗪酰胺治疗的患者血清尿酸浓度在8周时升高的发生率为52.2%，而接受利福平和异烟肼治疗的患者血清尿酸浓度升高的发生率为5.4%。6例患者报告关节痛，而非吡嗪酰胺治疗方案的患者无关节痛。如果高尿酸血症伴急性痛风性关节炎发生，但没有引起肝功能障碍的肝损害，则吡嗪酰胺应排除在治疗方案之外[10，11］．

高尿酸血症是伴随或不伴随关节痛、关节痛和肿胀的副作用[12］．由于这可能导致不服从，监测尿酸和症状是必要的。因此，本研究旨在研究吡嗪酰胺对印度班加罗尔圣玛莎医院结核病患者的高尿酸血症效应，并记录高尿酸血症的任何症状，如关节痛或痛风，每周三次，剂量为1.5克/天。DOTS强化期结核病患者的尿酸水平分别在吡嗪酰胺治疗前、引入吡嗪酰胺治疗后第2周和第8周以及吡嗪酰胺治疗结束时测量。治疗期间记录高尿酸血症的症状，如关节痛。

材料与方法

伦理委员会已获得圣玛莎医院机构伦理审查委员会的批准。

学习时间

受试者被招募6个月。

数据来源

数据来自在圣玛莎医院充分诊断结核病后开始抗结核治疗的前瞻性系列患者。从患者那里取得知情同意。

研究设计

前瞻性观察单患者组研究，所有患者在研究期间都使用相同的药物治疗

研究标准

入选标准

•所有被诊断为结核病的住院患者都住进内科，并开始在班加罗尔圣玛莎医院进行强化阶段抗结核治疗。

•服用吡嗪酰胺的结核病患者。

排除标准

•肝肾功能障碍和痛风性关节炎患者

对吡嗪酰胺过敏的患者。

•不愿意给予知情同意的患者。

数据收集方法

•被诊断为结核病的患者(包括肺部和肺外)，并在他们的方案中处方吡嗪酰胺被选为研究对象。

•获得所有参与研究的患者的知情同意，并记录详细的病史。

•抽血以检查第0周的尿酸水平，以及SGOT、SGPT和肝酶。

•开始吡嗪酰胺治疗

•分别在引入后第2周和吡嗪酰胺治疗完成后第8周抽血测定尿酸水平。

•通过问卷调查对患者进行观察并询问其关节痛症状[14］．

尿酸水平评估的方法学

用酶比色法测定异常血清尿酸水平。未溶血血清与尿酸试剂混合，37℃孵育5分钟。尿酸被尿酸酶转化为尿酰胺和过氧化氢，过氧化氢在过氧化物酶的存在下，将显色原(4-氨基苯氮酮/3-羟基，2,4,6-三溴苯甲酸)氧化为红色化合物喹奈胺。喹奈胺形成的强度与样品中尿酸浓度成正比。在双色分析仪上测量505 nm或505/670 nm对试剂空白的吸光度[15］．

结果

在为期6个月的研究中，根据纳入标准，在圣玛莎医院医学部连续接受吡嗪酰胺治疗的39名结核病患者被纳入研究。在结核病患者中，男性占66.66%，女性占33.33%。入组患者年龄15-75岁，平均35.38岁。患者以15-45岁为主，占74.37%，46-75岁占25.63%。患者体重25 ~ 85 kg, 79.50%的患者体重在36 ~ 65 kg, 10.25%的患者体重在56 ~ 85 kg。患者也根据结核病类型进行了划分。肺科氏病是最常见的结核类型，占46.16%。其他结核类型包括颈部淋巴结病、肉芽肿性升结肠结核、结核性脑膜炎、粟粒性科赫病、皮肤结核、腹部科赫病和胸腔积液，分别占20.52%、2.56%、5.13%、7.69%、2.56%、12.56%和12.82%。

1.增加百分比2^nd吡嗪酰胺治疗引入后一周分为三个部分:

一个。血清尿酸水平升高(0-25%):33.34%的患者血清尿酸水平升高0 ~ 25%。其中男性76.92%，女性23.08%。平均年龄36.72岁，15-45岁占76.93%，46-75岁占23.07%。平均体重37.69 kg，体重36-55 kg的占61.54%，25-35 kg的占7.69%，56-85 kg的占30.77%。

b。血清尿酸水平升高(25%-50%):大多数患者的尿酸水平升高25-50%，占48.72%，其中男性57.89%，女性42.11%。平均年龄32.63岁，78.94%的患者年龄在15-45岁，15.79%的患者年龄在25-35岁，21.04%的患者年龄在46-65岁。平均体重48.42 kg，大多数患者的体重范围为36-55 kg, 78.95%，其余15.79%和5.26%的患者体重范围为25-35 kg和65-75 kg。

c。血清尿酸水平升高(>50%):17.94%的患者增加50%以上，其中男性71.42%，女性28.57%。平均年龄40岁(15-65岁)，平均体重50公斤(36-65岁)的患者尿酸水平均升高50%以上。

2.2时血尿酸水平超出正常范围(>7 mg/dl)^nd周:41.02%的患者血尿酸水平高于正常范围(>7 mg/dl)，其中男性患者占75%，女性患者占25%。平均年龄30.62岁，15 ~ 45岁占93.75%，56 ~ 65岁占6.25%。平均体重50.62 kg, 25 ~ 85 kg体重范围内血尿酸水平均高于正常范围。75%的患者体重范围在36-65 kg，其余体重范围在25-35 kg和66-85 kg各占12.5%表1)．

3.8时血尿酸水平超出正常范围(>7 mg/dl)^th周:在全部受试者中，有33.33%的患者血清尿酸水平升高超出正常范围，其中男性76.93%，女性23.08%。平均年龄30岁，15 ~ 45岁占92.31%，56 ~ 65岁占7.69%。平均体重49.23 kg, 25 ~ 85 kg体重范围内血尿酸水平均高于正常范围。60.55%的患者体重在36-65 kg之间，15.38%的患者体重在25-35 kg之间，23.07%的患者体重在56-85 kg之间表1)．［13］．

4.患者血清尿酸水平从2^nd到8^th周:41.02%的患者血清尿酸水平升高，其中68.75%为男性，31.25%为女性，差异无统计学意义。平均年龄41.25岁，3个年龄组发病率无显著性差异，但略有增加，26-55岁年龄组发病率37.05%，15-25岁和56-65岁年龄组发病率均为31.25%。平均体重为49.37 kg，体重在36-65 kg的占87.5%，25-35 kg和66-75 kg分别占6.25%表2)．

5.血清尿酸水平从2^nd到8^th周:58.97%的患者血清尿酸水平下降，其中男性65.22%，女性34.78%。平均年龄30.86岁，15-45岁占91.32%，46-65岁占8.70%。平均体重为50.43 kg, 73.93%的病例发生在体重36 ~ 65 kg之间，13.04%的病例发生在体重66 ~ 75 kg之间表3)．

讨论

患者对抗结核药物的耐受性问题对治疗结果和结核病总体控制极为重要[4］．因此，关于结核病化疗患者不良症状的频率和严重程度存在很多争议[2］．有人认为，只有少数患者成功地完成了抗结核化疗的全部疗程而没有明显的副作用[12］．抗结核药物的主要不良反应通常发生在治疗的前两到三周。因此，及时严格监测和管理已通报的不良反应至关重要[16］．如果没有及时认识到这些副作用并加以妥善处理，它们可能导致治疗中断，甚至可能危及生命。在整个治疗过程中，必须进行适当的监察，包括病人教育、临床检查、化验等[5］．

尽管开发了有效的治疗方案，但对不耐受这些药物的结核病患者来说，治疗仍然是一个问题。目的是研究吡嗪酰胺对DOTS强化期结核病患者血清尿酸水平的影响，并记录任何高尿酸血症的症状，如关节痛或痛风。吡嗪酰胺联合其他抗结核药物治疗活动性结核病的通常剂量为15-30 mg/kg(最多3 g)，每日1次或50-70 mg/kg，每周2次[17］．

吡嗪酰胺的主要不良反应之一是伴有或不伴有痛风的高尿酸血症。由于吡嗪酰胺的主要代谢物吡嗪酸抑制尿酸排泄而导致吡嗪酰胺治疗期间的高尿酸血症，结核病化疗患者临床痛风的发生使我们研究了症状性高尿酸血症与吡嗪酰胺治疗之间联系的可能性[18］．先前文献报道，接受吡嗪酰胺治疗的患者血清尿酸升高，而接受其他抗结核药物治疗的患者则没有[19］．

促使我们开始监测吡嗪酰胺治疗的血清尿酸水平和症状的原因是，其高尿酸血症伴随关节痛、关节痛和肿胀，可能导致治疗不依从性[8］．因此，本研究建议监测吡嗪酰胺在印度班加罗尔圣玛莎医院的结核病患者中的高尿酸血症效应，每周给药3次，剂量为1.5 g。尽管记录了吡嗪酰胺使血清尿酸升高，包括超出正常范围，但没有受试者出现关节痛的症状。所有患者都完成了两个月的DOTS强化期治疗，这表明吡嗪酰胺治疗不会引起DOTS结核病患者的关节痛。

高尿酸血症较基线增加25%至>50%，但无患者出现关节疼痛症状。同时服用利福平可能是造成这种效果的原因[20.］．因此，研究结果表明，吡嗪酰胺治疗患者的高尿酸血症程度及其症状可通过间歇性给予吡嗪酰胺并同时给予利福平来减轻[21，22，23］．因此，每周三次吡嗪酰胺治疗结核病是安全有效的治疗方法。

确认

作者感谢Al-Ameen药学院教授兼药学实践系主任Shobha Rani RH博士提出的宝贵建议、及时的建议和不断的鼓励。我们衷心感谢圣马萨斯医院的Nalini Pais医生和Sr. Teresita医生允许进行这项研究。

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