收到日期:16/03/2016;接受日期:06/04/2016;发表日期:20/04/2016
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Dronedarone是一种胺碘酮模拟通常用于治疗心房纤颤,因为它通常被认为比胺碘酮更有利的安全性包括更少的主要器官毒性。虽然罕见,但发表情况报告和展示情况描述的肺毒性和dronedarone协会提示临床医师应注意的警告联邦药品管理局和监测副作用呼吸困难的病人的治疗。作者提出一个69岁的男性与心房纤维性颤动、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病加重呼吸困难,被选择性支气管镜检查。他目前的药物包括dronedarone心房纤颤。药物开始的时间,病人快速改善药物停药和类固醇治疗后,和独特的辐射成像与dronedarone诱导肺毒性是一致的。
肺毒性、病例报告、文献综述。
心房颤动(房颤)患病率估计在270万年到610万年在美国在2010年45%的男性患者(平均年龄:66.8岁(男性)vs.74.6年(女)];到2050年这个数字预计将增加560万- 1200万(1]。房颤的治疗包括使用代理率或节奏控制。威胁生命的副作用的风险相关的长期治疗可用代理引发了药理发展(2]。Dronedarone盐酸盐(Multaq),一个最新的抗心律失常药物获得批准,胺碘酮是一种模拟,但缺乏碘一半和methane-sulfonyl组导致更少的副作用,减少亲油性,半衰期短于胺碘酮(2- - - - - -6]。Dronedarone,尽管其具体的作用机制尚不清楚,通常被视为第三类抗心律失常代理但展览所有四个Vaughn-Williams作为胺碘酮抗心律失常的类和有相似的多通道阻塞属性(2]。
基于一个大型的随机对照试验,第三类抗心律失常代理dronedarone被批准用于治疗房颤的心房扑动2009年3月,美国食品和药物管理局(FDA) (7]。2014年美国心脏协会/美国心脏病学院/心脏节律协会指导房颤患者管理建议dronedarone用于持续性或阵发性房颤患者的节奏控制8]。与胺碘酮相比,dronedarone更有效地预防房颤复发,但一个更有利的安全性(9,10]。
Dronedarone具有显著的药物相互作用由于广泛的第一个通过代谢细胞色素P450 (CYP) 3 a4 CYP2D6酶的抑制和22导致更高的风险和随后的其他伴随药物含量的增加与地高辛等药物不良反应时,他汀类药物,rivaroxaban, dabigatran,β-阻断剂以及non-dihydropyridine钙通道阻滞剂(4]。除了心脏衰竭患者的禁忌和永久性房颤11),dronedarone已经与某些器官毒性如肺毒性被上市后病例报告(12- - - - - -14]。FDA警告说,例间质性肺病包括肺炎和肺纤维化已报告使用dronedarone [15]。根据FDA,出现呼吸困难或干咳患者在dronedarone应该评估肺毒性(15]。本病例报告的目的是描述一个老人与房颤承认dronedarone增加呼吸困难,肺毒性相关。
病例报告
在动脉内膜切除术住院治疗中,一个69岁的白人男性是新开发的房颤伴快速心室反应。当时,胺碘酮是避免由于肺部疾病史,和dronedarone发起了节奏控制。不到6个月后,病人呈现给急诊室重大气短。然而,他没有脓性痰生产。胸部x光显示潜在的肺气肿导致选择性支气管镜检查过程。他有一个广泛的过去对房颤病史重要,慢性阻塞性肺疾病(COPD),肺气肿,心力衰竭与保存射血分数(EF 50 - 55%)、冠状动脉和外周动脉疾病,高血压。他是一个前吸烟者和每天使用酒精以及咀嚼烟草。患者重达108.1公斤,172.7厘米高身体质量指数为36.2公斤/米2。non-valvular房颤病人已经采取dronedarone 400毫克口服每日两次,维拉帕米每天240毫克口服,rivaroxaban 20毫克每日口服。他还接受了fluticasone /氟替卡松加沙美特罗250 mcg-50 mcg每天1粉扑吸入2次,tiotropium吸入18微克inhalaed日报,沙丁胺醇90微克/异烟肼2泡芙吸入根据需要每天4次,氯化钾10毫克当量嘴巴每天2次,阿普唑仑0.25毫克口服睡前,阿托伐他汀20毫克每天用嘴,美索巴莫500毫克口服每天2次,哌唑嗪2毫克口服每天2次,睡前pramipexole 0.25毫克口服,曲马多50毫克口服3次每天需要痛苦,奥美拉唑20毫克口服每天晚上各种其他共病情况包括氧气。支气管镜检查前4天,rivaroxaban停止。
在评估系统和物理考试,病人投诉与努力呼吸急促,双手和双脚肿胀,呼吸困难躺下来。其他问题包括简单易疲劳性、气喘、背部疼痛,和体重增加。选择性支气管镜检查后,他被送到重症监护室继发于呼吸窘迫和呼吸性酸中毒尽管补充氧气(PH /二氧化碳分压/警察乙/ HCO3: 7.14 / 78/63/27)和机械通风了。胸部x光显示轻度中央肺动脉静脉充血和不透明的右侧中部叶和右肺癌基础。支气管肺泡灌洗液分析显示浑浊光红液,红细胞计数的3378 / uL、白细胞(WBC)计数的180 / uL、中性粒细胞12%,淋巴细胞的14%。完整的血细胞计数与微分显示白细胞10000 / uL,中性粒细胞93.2%,淋巴细胞4.1%,单核细胞2.7%,esosinophils 0%,嗜碱粒细胞0%。
Dronedarone停止在承认是由于持续的呼吸窘迫。除了家里的起始药物排除rivaroxaban dronedarone,病人最初规定甲强龙第四40毫克每天三次以及镇静、深静脉血栓形成预防和维护体液。
第二天晚上,病人的呼吸状态和动脉血液硒化镓有了显著的提高(PH / PCO2/ PO2/ HCO3:7.36 / 41/126/23),他随后气管切开和维护热点> 90%2气溶胶掩模,然后在6 L鼻插管。胸部x光显示恶性通货膨胀bibasilar整合更糟糕的是,新左派胸腔积液。呼吸文化增长正常呼吸道菌群。在洗肺,白色念珠菌是孤立的,但却是对calcofluor不利,只有正常菌群被认为在支气管肺泡灌洗定量测试2天。
他继续展示显著地提高呼吸在接下来的几天里和从重症监护室转到遥测楼。下肢水肿与急性失代偿性心力衰竭变得明显在第四天导致开始与一个40毫克剂量的静脉注射速尿利尿。的胸部CT扫描对比显示双边肺结节及片状病灶内的空域不透明两叶低。在接下来的两天,利尿和呋喃苯胺酸和甲基强的松龙治疗持续坚持水肿和呼吸短促虽然氧气需求低(4 L鼻插管与热点2> 90%)。甲强龙每日三次,每次40毫克IV时一直持续到第8天强的松30毫克口服每日开始并继续在放电逐渐减少剂量。由于病人的阵发性房颤和事件的快速心室反应在住院期间,一个心脏病专家咨询和病人管理和地尔硫卓和心得怡。前口服抗凝剂(rivaroxaban)更改为华法林预防中风的支气管镜检查以来由于咳血,即使rivaroxaban是4天前程序停止。胸部x光显示提高对肺底渗透天7和8天显示正常考试(肺是显而易见的。没有胸膜异常)。放电前9天,病人注意到在2 L鼻插管已做得很好,甚至可以毫无困难地洗澡。在入学之前,他呼吸急促,不到10英尺的努力。
除了rivaroxaban dronedarone,病人出院前门诊药物以及心得怡40毫克每日口服一次,房颤,强的松与逐渐减少剂量30毫克每日口服一次,和华法林5毫克每日口服一次,房颤卒中预防。病人也排放氧气在2 L鼻插管。在3个月复诊,胸部x光片显示明显的肺。
讨论
在许多随机对照试验调查dronedarone主要器官毒性未找到或他们的出现并不重要(10,11,16- - - - - -20.]。的副作用dronedarone在已发表的研究进行了总结表1。最常见的不良反应与dronedarone包括QT延长,增加血清肌酐,心动过缓,腹泻,恶心,腹痛9]。罕见的反应如急性肝衰竭、间质性肺疾病、肺炎、肺纤维化在上市后病例报告(15]。
| 研究 | 治疗 | 持续时间 | 的不利影响 |
|---|---|---|---|
| DAFNE (n = 270) [18] | PO 400毫克和800毫克报价与安慰剂 | 6个月 | •胃肠道(GI)的副作用和QT延长(更在800毫克) |
| 阿多尼斯EURIDIS / (n = 1237) [19] | 400毫克阿宝与安慰剂 | 12个月 | •副反应率相似,血清肌酐轻微增加 •不带条de同构(TDP)心动过速或器官毒性, |
| 埃拉托(n = 174) [20] | 400毫克阿宝与安慰剂 | 6个月 | •在停药率没有显著差异,或严重或更频繁的不良事件包括器官毒性(肺部症状、间质性肺疾病或甲状腺机能障碍) |
| ANROMEDA (n = 627) [11] | 400毫克阿宝与安慰剂 | 平均随访2个月,随访6个月治疗后停止 | •增加肌酸酐浓度 |
| 雅典娜(n = 4628) [16] | 400毫克阿宝与安慰剂 | 平均随访21 + / - 5个月,最大2.5年 | •更多的不良事件:胃肠道,心动过缓,QT-prolongation,皮疹,和增加血清肌酐和安慰剂 •没有器官毒性的差异 •一个TDP心动过速 |
| 狄厄尼索斯 (n = 504) [10] |
400毫克阿宝出价与胺碘酮600毫克负荷剂量200毫克/天 | 7个月 | •更多的胃肠道副作用 •少心动过缓、甲状腺、神经系统、皮肤和眼科学的事件 •分析主要安全端点(MSE)无显著差别 •预先确定端点严重不良事件,包括胃肠道副作用,显示显著差异dronedarone |
| 帕拉斯 (n = 3236) b [17] |
400毫克阿宝出价和安慰剂在永久性房颤 | 平均3.5个月的跟进 | •显著差异在不良事件 •腹泻、恶心和呕吐,身体虚弱的人条件,头晕,呼吸困难,心动过缓,增加肝脏功能测试,QT延长 |
注意:一个超额死亡率由于心力衰竭恶化,7个月后提前停止
b停止早期出于安全考虑
表1:不良反应在dronedarone的调查。
Dronedarone是一个模拟的胺碘酮导致肺毒性。Amiodarone-induced肺毒性研究中定义的发展咳嗽、发热、呼吸困难和/或因胸痛等新的影像学发现肺泡或磨砂玻璃的透明鉴别诊断,如感染、恶性肿瘤、充血性心力衰竭和肺栓塞已明确排除了(21,22]。在实验研究比较胺碘酮的结构与活性关系,其代谢产物类似物,Quaglino diethylaminoethoxy集团等人发现,氮在胺碘酮的结构与毒性对肺泡巨噬细胞(23]。值得注意的是,这项研究确定dronedarone,其中包含diethylaminoethoxy集团导致肺泡巨噬细胞的毒性比胺碘酮(23]。胺碘酮治疗期间需要,监测甲状腺、肝脏和肺毒性不需要病人服用dronedarone此时;然而,最近的实验研究和病例报告描述肺毒性的风险使用dronedarone [12- - - - - -14]。FDA最近更改标签和药物包插入也表明有肺毒性的风险dronedarone [15,16]。病例报告发表与dronedarone肺毒性进行了总结表2(12- - - - - -14]。
| 情况下 | 年龄(年),性别 | 相关的效益 | Dronedarone疗法 (持续时间) |
临床 演讲 |
放射性的发现 | 结果 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 埃尔南德斯等。[12] | 73年,米 | •动脉HTN •阻塞性睡眠呼吸暂停 •阵发性房颤 |
•以前的胺碘酮治疗26个月 •Dronedarone最近70天的治疗后停止 |
•呼吸困难 •干咳 •血氧不足 |
CT:隔膜的厚度、实质弥漫性的透明 | •药物停药 •病人改善没有特定的治疗 |
| Siu等。[13] | 72年,F | •阵发性房颤 •没有其他效益 |
•为14个月之前的胺碘酮 •Dronedarone,长达9个月 |
进行性呼吸困难3周 | •胸片:双边弥漫性肺浸润 (BOOP)•CT:弥漫性磨砂玻璃的透明 |
•MVRF •广谱抗生素失败了 •可引起胺碘酮诱发诊断肺毒性的影响 •病人去世了 |
| Siu等。[13] | 82年,米 | •HTN •糖尿病 •新发房颤 |
•以前胺碘酮为10天 •Dronedarone 4天 |
•新发房颤 •两天dronedarone停药后呼吸困难 |
胸部x线摄影/ CT:弥漫性磨砂玻璃的透明 | •Dronedarone中止 •MVRF •广谱抗生素失败了 •甲基强的松龙和改进 |
| 堆栈等。[14] | 68年,W | •阵发性房颤 •计算机辅助设计 •雷诺现象的现象 |
Dronedarone为6个月 | •呼吸困难和5个月的干咳 •缺氧 •肺部罗音和干罗音 |
胸部CT:弥漫性磨砂玻璃双边和解 | •Dronedarone中止 •经验抗生素失败 •皮质类固醇和改进 |
注意:HTN:高血压、房颤:心房颤动,CT:计算机断层扫描,效益:过去的病史,BOOP:闭塞性细支气管炎与组织肺炎,MVRF:机械ventilation-required呼吸衰竭、CAD:冠状动脉疾病,慢性阻塞性肺病:慢性阻塞性肺疾病、瑞士法郎:充血性心力衰竭、周围性血管疾病:周围性血管疾病,MV:机械通风
表2:案例报告涉及dronedarone肺毒性有关。
的三个案例报告从2012年开始,所有患者已经服用胺碘酮之前切换到dronedarone [12- - - - - -14]。在这些患者治疗的持续时间不同一个病人停止dronedarone治疗4天后由于新出现心脏衰竭而另一个被dronedarone住院(前9个月12,13]。相比之下,堆栈等人描述的病人以及我们描述病人dronedarone之前没有收到胺碘酮治疗(14]。这两个患者已经服用dronedarone大约六个月前住院治疗(14]。所有五个病人增加了呼吸困难dronedarone治疗后(时间:4天- 9个月)和放射成像显示扩散混浊以及不同浸润等异常结节(12- - - - - -14]。dronedarone中止后,其中一个病人改善没有特定的治疗包括我们三个病人的描述病人改善脉冲甲基强的松龙治疗(12- - - - - -14]。Siu等人描述的病人之一死尽管治疗(13]。
根据Naranjo药物不良反应概率规模(7分),可能称69岁的情况下病人的肺部症状相关dronedarone (表3)[24]。他没有其他药物,分别导致了他的呼吸道症状。dronedarone-induced间质性肺疾病的诊断应怀疑基于病人的呼吸困难增加,放射性的发现一致,排除其他可能的原因,如肺炎、恶性肿瘤、肺栓塞、COPD恶化或急性失代偿性心力衰竭。
| 长久的药物不良反应的概率 | ||||
|---|---|---|---|---|
| 问题 | 是的 | 没有 | 不知道 | 分数 |
| 有以前的结论性报告这个反应? | + 1 | 0 | 0 | 1 |
| 后不良事件出现了可疑的药物管理? | + 2 | 1 | 0 | 2 |
| 的不良反应改善药物时停止或特定管理是对手? | + 1 | 0 | 0 | 1 |
| 不良事件出现时,药物是re -管理? | + 2 | 1 | 0 | 0 |
| 有替代的原因(除了药物),可以自己造成的反应? | 1 | + 2 | 0 | 2 |
| 安慰剂时反应出现了么? | 1 | + 1 | 0 | 0 |
| 药物发现是血(或其他液体)在已知浓度有毒吗? | + 1 | 0 | 0 | 0 |
| 反应更严重时剂量增加或减少严重降低剂量时? | + 1 | 0 | 0 | 0 |
| 病人有类似反应之前任何暴露的相同或相似的药物吗? | + 1 | 0 | 0 | 0 |
| 不良事件的客观证据所证实? | + 1 | 0 | 0 | 1 |
| 总分 | 7 | |||
表3:长久的药物不良反应的概率。
病人的支气管肺泡灌洗的结果,包括中性粒细胞计数升高≥5%,建议一个可能与弥漫性肺部疾病包括特发性间质性肺炎和/或药物引起的肺炎,但没有显示感染,药物过敏,或恶性肿瘤(25]。不透明的放射性的发现,bibasilar整合、胸腔积液、肺结节和疫源地的空域不透明与公布的数据是一致的间质性肺病(ILD)可引起胺碘酮诱发和肺毒性和可能会建议药物引起ILD发生在这种情况下(26,27]。
病人正在dronedarone和维拉帕米在家里,这两个主要的代谢,是轻微的CYP3A4酶抑制剂导致的主要治疗药物相互作用需要修改(4,28]。Dronedarone处方信息表明Dronedarone暴露增加1.4到1.7折与并发维拉帕米其次Dronedarone通过CYP3A4代谢的抑制(4,28]。更高的维护和累积剂量的肺毒性和胺碘酮是独立的风险因素很可能这种关系可以推断为dronedarone肺毒性(21]。虽然需要注意的一个重要的药物相互作用在这种情况下,可能会增加病人的不良反应的风险,没有的、严谨的研究报告或案例研究对这种交互和组合的结果只有一个温和抑制新陈代谢和不太可能的唯一或主要因素病人的肺毒性。
关于病人的症状考虑的鉴别诊断,病人没有出现发烧或白细胞增多和感染,尽管最初的治疗,排除。深静脉血栓形成和肺栓塞也不怀疑基于放射成像。其他原因病人的呼吸道症状包括慢性阻塞性肺病恶化或急性失代偿性心力衰竭。病人承认4 L鼻插管和出院2 L鼻插管表明在入学dronedarone下降导致病人的呼吸道的急性加重慢性病可能不会导致低氧对排放的要求。肢体水肿和持久化气短期间病人的松了一口气用呋喃苯胺酸显著利尿表明急性失代偿性心力衰竭可能导致病人的症状和体检投诉但急性失代偿性心力衰竭不太可能以来首次呼吸窘迫症状改善的原因虽然治疗液过载直到第四天才启动。有趣的是,在最近的2012年帕拉斯试验观察dronedarone治疗高危永久性房颤患者中,有一个显著增加呼吸异常指出其中包括很大一部分老年心力衰竭患者房颤(17]。脉冲甲基强的松龙治疗目前被认为是标准治疗间质性肺疾病可引起胺碘酮诱发包括肺毒性(29日]。尽管研究缺乏控制,成功使用糖皮质激素的支持其使用的好处在肺毒性和可能导致病人的康复dronedarone-induced肺毒性。
这个病人被成功出院的最终诊断弥漫性ILD dronedarone二级。基于药物启动后的病人的呼吸道症状恶化,对治疗的反应和症状改善放电之前,dronedarone可以涉及可能的罪魁祸首负责病人的呼吸下降。
胺碘酮模拟dronedarone已经推广具有更短的半衰期比胺碘酮和更少的副作用。器官毒性如肺毒性被认为是缺失或特别在早期的结果无关紧要的安全性和有效性试验调查dronedarone;然而,提出案例描述可能的肺毒性和dronedarone协会,提示临床医生应该监视副作用呼吸困难的病人的治疗。
所有作者宣称他们没有利益冲突的披露。
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