Dipeptidyl肽酶–IV:简要回顾

文摘

糖尿病mellitus-2(NIDDM / T2D]是一个特点是胰岛素抵抗和代谢紊乱高血糖。民进党IV抑制剂进行了调查作为T2D治疗的新目标。民进党IV抑制改善受损的胰岛素分泌,降低餐后胰高糖素的浓度提高胰高糖素的肠促胰岛素激素水平像peptide-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖insulinotropic多肽(GIP)。在这个领域许多研究活动导致Sitagliptin和Vildagliptin(只有在欧洲)和几个活跃分子进入临床试验,例如Alogliptin。治疗代谢紊乱的尤其是在疾病的早期阶段,民进党IV抑制一直是公认的验证和大量的抑制剂目前正在临床前或临床发展的不同阶段。本文总结了民进党IV抑制剂的发展,分子机制等。

关键字

DPP-IV抑制剂、GLP GIP,肠促胰岛素。

介绍

糖尿病是一个新兴的流行的21个^圣世纪,在全球已成为一个主要的健康问题。它是一种代谢性疾病,其特征是高血糖产生的缺陷在胰岛素分泌,胰岛素的行动,或两者兼而有之。消化后,葡萄糖进入血液,在那里它是由细胞的增长和能源使用。葡萄糖进入细胞,胰岛素必须存在。胰岛素(51个氨基酸残基)是一种由胰腺分泌,背后的大腺胃(胰腺)[1,2]。在糖尿病、胰腺产生很少或没有胰岛素,或细胞不会对胰岛素产生适当的反应。葡萄糖在血液,全部流到尿液中,和流出身体。因而,身体失去了它主要的能量来源,即使血液里面含有大量的糖。三个主要类型的(表1)糖尿病(1)Type-1diabetes(近年来)(2)2型糖尿病(T2D)(3)妊娠糖尿病,这T2D,通常称为是非胰岛素依赖型糖尿病和是最常见的糖尿病,影响世界上90% - 95%的人。代谢综合征与冠状动脉的发生率显著增加有关,脑和外周动脉疾病。目前的口服降糖药物对T2D包括二甲双胍、磺酰脲类,thiazolidinedioneα-glycosidase抑制剂,虽然有效地增加胰岛素分泌,与不良的副作用,体重增加,水肿、胃肠道毒性和低血糖是几个现有口服抗糖尿病的药物的副作用。列出现有的口服抗糖尿病的药物及其分子目标,作用机理和相关负面影响其使用综表1。血管并发症的高危患者有T2D包括冠心病、中风、高血压、外周血管疾病、神经病变、视网膜病和肾病(2]。据世界卫生组织(世卫组织)这一公共卫生问题影响到2030年的3.66亿人。抑制Dipeptidyl肽酶IV (DPP IV)已成为一个新的T2D治疗。抑制DPP-IV表明增加GLP-1的半衰期和延长的有利影响肠促胰岛素激素。此外,DPP-IV抑制剂没有显示不良的副作用,如在其他口服抗糖尿病的药物2,3]。

肠促胰岛素系统

肠促胰岛素是一组胃肠激素在吃饭时释放从肠道内分泌细胞。他们导致的胰岛素释放量增加后的胰岛β-cells摄入的食物,他们也抑制胰高血糖素释放的α-cells胰岛。肠促胰岛素激素包括glucagon-like peptide-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖insulinotropic多肽(GIP)。从一开始这两个激素导致胰岛素分泌的一顿饭和他们的影响逐步扩大血浆葡萄糖浓度上升。反应的食物摄入GLP-1(7-36酰胺)是一个30个氨基酸多肽是迅速分泌到小肠和结肠。半衰期GLP 1 - 1.5分钟和后不久,其分泌酶DPP-IV迅速退化,裂开了两个氨基端残留ogGLP-1 [4,5]。十二指肠的K细胞负责释放GIP的响应还营养摄入和加强分子胰岛素分泌。一半的生命GIP[5 - 7分钟6- - - - - -9]。

Dipeptidyl Peptidase-IV抑制剂

Dipeptidyl肽酶IV (DPP IV)于1966年被Hopsu-Hovu和格伦glycylproline napthylamidase和纯化从鼠肝和猪肾在1967年和1968年,分别。第一个抑制剂的特点在1980年代末和1990年代(10]。DPP-IV圆形膜蛋白与无处不在的表达式,其活动被记录在老鼠,老鼠和人类在小肠的上皮细胞,肾、肝、肺、胸腺、脾脏等。它也被称为t细胞抗原CD26,丝氨酸外肽酶。蛋白酶的家人包括民进党I-IV;民进党IV是肠促胰岛素的激素调控的重要元素。民进党四世是一个非古典丝氨酸蛋白酶,膜相关的766个氨基酸,肽酶广泛分布在众多组织和DPP-IV抑制剂防止退化glp - 1在血液和增加其浓度(11,12]。

的作用机制

DPP-IV是766氨基酸氨基肽酶。这是一个与每个单元包含两个域,四聚物氨基端β-propeller域& c端催化域。酶的活性位点被β-propeller域覆盖或侧孔形成的界面β-propeller域和催化域(13]。基于体外研究DPP-IV有偏好裂开X-proline二肽多肽分子的n端。GLP-1和相关胰高糖素家族成员包含丙氨酸在这个位置13]。

DPP-IV抑制剂竞争性抑制酶民进党四世,这种酶分解肠促胰岛素GLP-1和GIP,释放在一顿饭。通过阻止GLP-1和GIP失活,胰岛素分泌增加,抑制胰腺胰高血糖素的释放,使血糖水平正常。血糖达到正常水平,胰岛素的释放和胰高糖素抑制减少和防止低血糖与一些口服降糖药物(见15]。

有三个类DPP-IV抑制剂正在接受调查,可逆的产品模拟抑制剂(吡咯烷和thiazolidines),共价修改产品类似物(Cyanopyrrolidines)和可逆non-peptidic杂环抑制剂(黄嘌呤和aminomethylpyrimidines) (14,15]。

Sitagliptin (JANUVIA™):

Sitagliptin(图1)(美国默克制药)是一种高度的竞争;一个高度选择性triazolopiprazine DPP-IV可逆抑制剂的酶。它是第一个化合物的类中引入市场,它的化学结构是(2 r) - 4-oxo-4 [3 - (trifluoromethyl) 5、6-dihydro (1、2、4) -triazolo - [4 3] -pyrazin-7 yl(8小时)]1 - (2,4,5-trifluorophenyl) -butan-2-amide。2006年10月,美国FDA批准sitagliptin作为单一疗法,结合其他口服糖尿病药物二甲双胍、吡格列酮改善血糖controlin T2D [16,17]。2007年3月批准了在欧盟。正常的剂量是每天100毫克。目前在42个国家批准治疗作为一个代理(18,19]。

药物动力学和药物相互作用

38%的sitagliptin必将血浆蛋白及其生物利用度约为87%。它的半衰期是8-14hours一样,它也经历通过CYP3A4和CYP2C8代谢。剂量的sitagliptin时不应改变结合其他抗糖尿病的药物(二甲双胍/ glitazones)。消除主要通过尿液。

结合sitagliptin与吡格列酮导致外周水肿。据报道在glitazones,它具有心脏毒性作用。尽管sitagliptin并不像其他口服糖尿病药物可能导致低血糖症(20.- - - - - -22]。

副作用

sitagliptin的副作用是感冒,鼻塞,腹泻、头痛、皮肤过敏,过敏反应,血管性水肿,过敏和皮疹。

Vildagliptin (Galvus^®):

Vildagliptin(图1)是一种强有力的、选择性和口头活跃第二代基于吡咯烷DPP-IV可逆抑制剂。随着DPP-IV可逆的绑定形式复杂,从而导致其抑制。它的化学结构是(S) 1 - [N - (3-hydroxy-1-adamantyl)氨基乙酰基]pyrrolidine-2-carbonitrile。2011年12月,欧盟FDA批准Vildagliptin作为单一疗法,结合其他现有口服antidiabetc代理(二甲双胍、磺酰脲类药物和glitazones)治疗T2D [23]。Galvus批准在美国仍不确定,但是目前它是使用在37个国家作为治疗糖尿病药剂(23,24]。

药物动力学和药物相互作用

Vildagliptin生物利用度为85%,在1 - 2小时内迅速吸收。它通过CYP450进行新陈代谢,半衰期为1.5 - -4.5小时但它似乎并不诱导或抑制CYP450酶。剂量的50毫克每日两次。所以,频率高于Sitagliptin Vildagliptin剂量。Vildagliptin作为单一疗法或结合二甲双胍25- - - - - -27,31日)(50毫克的Galvus和850毫克的metfomin)和罗格列酮(30.]。主要抗糖尿病的行动似乎是一个增强的葡萄糖刺激胰岛素释放,通过介导的必读书GLP-1水平。大多数发表的证据显示Vildagliptin 50毫克/天更有效降低空腹血糖和餐后血糖(25- - - - - -31日]。

副作用

脑袋疼,头晕、上呼吸道感染、高血压、鼻子和喉咙感染,四肢疼痛。肿胀的脸,嘴唇、口腔、舌和过敏反应称为过敏性休克。

Saxagliptin (Onglyza™)

Saxagliptin(图1)是美国食品和药物管理局批准于2009年7月和2009年10月欧洲药品评价署作为单药治疗或治疗T2D的结合32,33]。它的化学结构是(1 s, 3 s, 5 s) 2 - [(2 s) 2-amino-2 - (3-hydroxy-1-adamantyl)乙酰基]2-azabicyclo hexane-3-carbonitrile。组合产品saxagliptin /二甲双胍批准于2010年11月(33]。目前它在68个国家在使用为抗糖尿病的代理。也批准作为单一疗法(50毫克的剂量),结合其他药物二甲双胍(100毫克)、磺酰脲和glitazones34- - - - - -41]。

药物动力学和药物的相互作用

Saxagliptin是cyannopyrrolidine 22 (P-gp)衬底。hepatically代谢,细胞色素P450 (CYP) 3 a4/5活性代谢物,5-hydroxy saxagliptin [34]。这种活性代谢物也是有选择性的,可逆的,竞争DPP-4抑制剂。据报道saxagliptin,它不抑制t细胞在体内的活动研究[38- - - - - -41]。

Linagliptin (Tradjenta™)

Linagliptin(图1)(勃林格殷格翰集团研究)是一种结构新颖的dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4)抑制剂42]。其化学结构是1 h-purine-2 6-dione 8 - [(3 r) 3-amino-1-piperidinyl] - 7 - (2-butyn-1-yl) - 3 7-dihydro-3-methyl-1-1 [(4-methyl-2-quinazolinyl)甲基]。2011年5月,美国FDA批准Linagliptin供临床使用。结合linagliptin +二甲双胍(Jentadueto,礼来公司)2012年2月被批准用于临床使用(43- - - - - -45]。

药物动力学和药物相互作用

每天5毫克的剂量服用,服用药物的生物利用度为30% (45]。90%的linagliptin不变形式排泄。据资料报道了linagliptin与其他糖尿病药物的联合治疗(二甲双胍、磺酰脲类、glitazones)也显示显著降低血糖水平。结合linagliptin +盐酸二甲双胍收到美国食品及药物管理局批准在2012年2月46- - - - - -48]。

Alogliptin (Nesina^®)

Alogliptin (图1)是一种口服可用quinazolinonebased共价抑制剂的民进党4。它正在调查在美国治疗2型糖尿病。这是在日本销售。它未能获得欧洲药品管理局的批准;在2012年4月欧洲监管机构同意审查Alogliptin T2D疗法。把这个月的4月,FDA发布第二个完整响应信的药物和固定剂量组合alogliptin与吡格列酮(49,50]。

结论

DPP-IV抑制剂是口头的小说类可用的分子治疗2型糖尿病。尽管结构不同,它们共享一个共同的内生肠促胰岛素的作用机制通过延长半衰期,并可能降低血糖水平。因为glp - 1在glucose-dependent分泌方式DPP-IV抑制剂,其半衰期延长。

确认

作者感谢校长,js药学院,js大学迈索尔,提供必要的设施。

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