研究与评论:生物学研究雷竞技苹果下载杂志
菜单ISSN: 2322 - 0066
ISSN: 2322 - 0066
Mingkun太阳1，牛晓华1一职,莫1,海阳鑫1凌,气2＊, Chaoming唐1
1广州医科大学附属第六医院胃肠外科，中国广东省清远市人民医院
2中国广东省清远市，广州医科大学附属第六医院，清远市人民医院临床生物库科
收到日期:27/09/2021;接受日期:11/10/2021;发表日期:18/10/2021
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背景:阑尾恶性肿瘤临床上少见，胃肠道肿瘤的发生率仅约0.5%。我们的目的是描述我们对这种罕见疾病的经验，并增加诊断和治疗阑尾恶性肿瘤的知识。
案例介绍:我们报告一例69岁的妇女谁是住院因消化不良。患者为乙肝病毒携带者，术前诊断为肝功能障碍。腹部增强ct及结肠镜检查显示阑尾明显增大扩张，可见积液及阑尾炎。粘液腺癌和阑尾脓肿没有被排除，因为缺乏特异性，这使得手术前诊断困难。腹腔镜阑尾切除术，快速冷冻病理检查显示阑尾粘液性肿瘤。给予腹腔热化疗顺铂。术后第5天患者出现腹部出血。经积极治疗，术后19天出院。
结论:阑尾恶性肿瘤的诊断主要依靠术前影像学和镜检结果，对于高度怀疑的患者，术中需要快速的病理检查等。值得注意的是，对于有乙肝感染和肝功能障碍的老年患者，存在术后出血的可能性。
阑尾粘液腺癌;肝功能异常;病例报告;腹腔热化疗;术后出血
HIPEC:腹腔热化疗;PT:凝血酶原时间;APTT:活化部分凝血酶原时间;TT:凝血酶时间;D-Di:肺动脉栓塞。
阑尾恶性肿瘤是消化系统中发病率较低的恶性肿瘤，约占胃肠道肿瘤的0.5% [1]，可分为腺癌和类癌。腺癌又分为黏液腺癌、结肠腺癌、杯状细胞癌及印戒细胞癌[2］．粘液腺癌是肿瘤的一种组织学形态，其中粘液组织占肿瘤组织的一半以上[3.］．原发性阑尾肿瘤常见于54岁以上人群，女性发病率高于男性[4]，但这种差异并不显著[5］．目前，该病的病因尚无定论。推测与阑尾周围长期的炎症刺激及炎性渗出物有关[6];但也有学者认为血吸虫病可导致阑尾肿瘤的发生[7］．由于本病没有具体表现，临床上容易误诊漏诊，缺乏规范有效的治疗方案。
肝功能障碍是指由多种因素引起的肝脏损害，可分为原发性和继发性肝功能障碍。原发性肝功能障碍是由肝炎、肝硬化、肝癌等急慢性肝病引起的，继发性肝功能障碍是由危重疾病、严重感染、手术等引起的[8］．由于肝脏在代谢中起着至关重要的作用，一旦肝功能受损，机体的代谢和免疫功能都会受到不同程度的影响，包括体内凝血因子和纤维蛋白原合成不足，导致凝血功能障碍、创伤、应激，最终导致出血。2019年11月，我们确诊一例阑尾粘液腺癌并发肝功能障碍及术后出血。该研究获得了患者的知情同意，并得到广州医科大学附属第六医院伦理委员会的批准，以探索该类型疾病的诊断和治疗的最佳选择。
患者女，69岁，因“厌食伴恶心呕吐7天”住院。入院前厌恶油腻食物，恶心，胃内容物无喷射性呕吐。她曾在外院诊断为胆囊结石，经护胃、抗炎治疗，但症状并无明显改善。
入院后实验室检查:丙氨酸转氨酶(178 U/L)、总胆红素(32.2 μmol/L)、天冬氨酸转氨酶(169 μmol/L)、直接胆红素(14.2 μmol/L)、L-γ-谷氨酰转移酶(165 U/L)、乙型肝炎表面抗原阳性(以临界值表示)、甲胎蛋白(329.6 ng/ml)、碳水化合物抗原19-9 (CA19-9;219.40 U/ml)，凝血酶原时间(PT;13.1 s)，活化部分凝血酶原时间(APTT;25.1 s)，凝血酶时间(TT;19.0 s)和d -二聚体(D-Di;1.60 s)。腹部计算机断层扫描(CT)显示多发性胆结石和胆囊炎。因此，入院诊断为胆囊结石合并胆囊炎并存在乙型肝炎病毒。
我院考虑行腹腔镜胆囊切除术，术前增强CT结果显示:(1)胆囊体积增大，胆囊颈部可见多发结节性致密影，胆囊壁稍增厚;(2)阑尾明显增厚，管径约30mm，管壁未见明确增厚，腔内可见积液，可见多发斑片状高密度灶，周围脂肪间隙清晰(图1)．
图1:(a) CT横向增强显示阑尾肿大，有间断增强点;(b)冠状增强CT显示阑尾长度接近8cm;(c)冠状面增强CT显示阑尾横径约3 cm。
CT扫描结果提示胆囊结石伴胆囊炎，阑尾扩张积液伴阑尾粪便结石，未见粘液腺癌。为确认阑尾病变，进一步肠镜检查显示:回盲部有唇状皮瓣，肿瘤表面光滑，触感柔软，约3.5 cm × 4.0 cm，不排除阑尾脓肿(图2)．在复制阶段观察到乙型肝炎病毒DNA (8.28 × 105 IU/ml)。
图2:肠镜下可见回盲部3.5 cm × 3 cm肿块。
考虑到阑尾粘液腺癌后行腹腔镜阑尾切除术。阑尾位于盲肠下部，肿大(约6 cm × 3 cm × 3 cm)，表面光滑，质地较硬，与周围粘连不明显。切除阑尾肠系膜后，结扎并切除阑尾，标本充满粘液(图3)．
图3:(a,b)术中阑尾增厚;(c)术中切除阑尾后呈黄白色胶状;(d)术后切除阑尾标本。
快速冰冻切片检查结果提示为阑尾粘液性肿瘤。此外，行腹腔镜右半结肠切除术，经尾侧入路向上游离至十二指肠球的水平面，向外游离至右结肠旁沟，上游至结肠的肝弯曲处，完全游离盲肠和回肠末端(15 cm)，并切除升结肠。行回结肠端侧吻合术关闭腹腔，顺铂联合腹腔高热灌注。
术后行阑尾病理检查。结果显示腔腔扩张，局部衬里上皮呈绒毛状或簇状增生，与上皮细胞相关的轻度至中度异型性，局灶性上皮核扩大并深染，容易观察到有丝分裂图像，固有腺体消失。黏膜肌层不明显，壁增厚，纤维组织增生。在管腔内(血管壁平滑肌与浆液性纤维脂肪之间)可见黏液糊体形成，并有部分游离黏液组织。在阑尾粘液性肿瘤中，大部分上皮呈低级别改变，而局灶性上皮呈高级别改变;他们倾向于发展为阑尾的高级别粘液腺癌，肿瘤组织包围整个阑尾层到外层浆膜。部分游离黏液组织亦可见(图4)．阑尾根部可见管状组织，平滑肌，无粘膜上皮，局部钙化，未见清晰肿瘤组织(图4)．肠壁粘膜层和肌层未见黏液性肿瘤成分。局部肠壁浆液层可见黏液及钙化组织，认为与阑尾黏液性肿瘤有关;小肠、大肠外侧切缘均未见肿瘤组织。检查4个淋巴结，但未发现肿瘤组织(图3)．免疫组化结果显示细胞角蛋白(CK)、CD × Mel2、癌胚抗原(CEA)、Ki-67蛋白(约20%+)和少量p53细胞阳性。
图4:(a,b)术中阑尾组织快速冰冻的病理结果;(c)术后阑尾组织病理结果;(d)术后回盲肠病理结果。
术后第5天，腹腔引流液突然增多，颜色强度增高至鲜红色，但引流管口处有暗红色渗出物，腰腹部可见片状暗红色皮下淤斑。检查纤维蛋白原(Fbg)0.97 g/L，纤维蛋白原注入10单位冷沉淀，Fbg 0.80 g/L, 0.92 g/L, PT 14.7秒。PT/R 1.29, PT国际归一化比值1.30,PT% 57.2%， TT 21.3秒，D-Di 15.99 (mg/L) (图5-8)了解手术前后各组间的具体变化及分布情况。腹腔及盆腔引流管引流液逐渐增多，颜色加深。同时，术后血红蛋白浓度由115 g/L逐渐下降至90 g/L、71 g/L、64 g/L (图9-11)．考虑血浓度，但引流液颜色和体积发生变化，血红蛋白浓度下降较大。调查慢性腹部出血，并不能排除弥散性血管内凝血。输注低温沉淀、病毒灭活血浆、悬浮红细胞和人血清白蛋白注射液。
图5:患者PT趋势图与术前、术后PT组比较。
图6:患者APTT趋势图与术前、术后APTT组比较。
图7:患者TT趋势图与术前、术后TT组比较。
图8:两组患者PT INR趋势图及术前PT INR比较。
图9:各组患者空腹血糖趋势图及术前空腹血糖比较。
图10:患者手术前后D-Di趋势图及D-Di组比较。
图11:患者的PT、TT、APTT、Fbg、PT INR、D-Di。
同时给予氨基甲基苯甲酸止血、静脉注射维生素K等对症支持治疗，改善凝血功能，加强抗感染，同时输注纤维蛋白原注射液，使血液纤维蛋白原水平维持在1.50 g/L左右。经积极保守治疗后，患者腹腔及盆腔引流量减少，颜色逐渐消退。术后第9天，血红蛋白、D-Di、Fbg浓度分别为88 g/L、24.92 mg/L、1.81 g/L。在此期间，注射40 g人白蛋白，7 g Fbg 1.5单位悬浮红细胞，26单位冷沉淀，300 ml病毒灭活血浆。术后19天，患者病情稳定，拔除腹腔及盆腔引流管;她康复出院了。
原发性阑尾肿瘤的临床表现为下腹胀不适、肌肉紧张反弹痛、右下腹部肿块。由于肿瘤逐渐增大，阑尾根部的结构或粪便结石的挤压导致阑尾腔内分泌物阻塞。它会导致腔内压力增加、下腹部胀气和不适[9-10］．有些肿瘤较大，可侵犯大网膜，形成大网膜样肿块。体重减轻、肠梗阻、排便习惯改变(体重急性、感觉不竭)、少尿(右输尿管受压导致排尿量低)、贫血(便血、身体慢性消耗)、女性下腹胀大、腹水等症状被误诊，从而延误了治疗时间[11］．这项研究[12]显示，原发性阑尾肿瘤的临床误诊率高达97.6%。原发性阑尾肿瘤的高误诊率可能是由于(1)该病发病率低(2)临床医生经验不足，对这种罕见疾病缺乏形态学认识(3)该病临床症状不典型，缺乏诊断标准。患者因胆囊结石及胆囊炎入院，腹部无特殊症状，腹部检查无腹膜炎征象，麦克唐奈穴无压痛及反弹痛。对比增强CT显示阑尾肿瘤，并发现疾病。
由于本病缺乏具体的临床表现，在诊断标准上没有明确的结论。血清CEA和CA19-9是重要的肿瘤标志物，可辅助诊断，但无特异性[13］．在阑尾粘液腺肿瘤中，CEA和CA19-9的增加分别约为58%和67% [14-15］．入院时报告α胎蛋白(329.6 ng/mL)、CA19-9 (219.40 U/mL)和CEA (3.7 U/mL)。b超可用于筛查疑似阑尾粘液性肿瘤，CT常作为术前诊断的重要辅助工具。阑尾黏液性腺肿瘤CT常表现为阑尾肿大，回盲部可见圆形或管状低密度囊性影，囊肿壁薄而光滑，软组织肿块，周围肿块清晰。周围部分脂肪组织呈条纹、钙化，很少有盲肠侵犯、盲壁增厚、渗出[16］．在临床上，这些肿瘤是通过病理诊断的。
手术治疗是治疗该病的首选。术中，患者阑尾肿大(6 cm × 3 cm × 3 cm)，位于盲肠下部，表面光滑，质地坚硬，与周围无明显粘连。阑尾双结扎后，切除阑尾肠系膜，切除阑尾。充满黏液的标本被送去做快速冷冻病理检查。结果提示阑尾粘液性肿瘤。腹腔镜右半结肠切除术后，采用尾侧入路向上游离至十二指肠球水平面，向外游离至右结肠旁沟，上游游离至结肠肝弯处，充分游离盲肠及末端15cm左右回肠，在回盲肠12cm处切除回肠末端。升结肠切除后，行端侧回结肠吻合。热灌注冲洗管分别置于左侧上腹部、右侧上腹部、左侧盆腔、右侧盆腔。灌注机预热后，水温保持在42℃不变，两侧盆腔引流管为入口，左右腹壁引流管为出口。患者腹腔内注入含顺铂溶液的生理盐水60分钟。17]的研究表明，未手术的阑尾粘液腺肿瘤患者的5年生存率约为32%，而接受根治性手术的患者的5年生存率远高于未接受手术的患者。关于手术方法的选择，[18]认为阑尾各层均薄，且肿瘤多位于阑尾根部，单纯阑尾切除术难以保证肿瘤完全切除;因此，建议一旦阑尾粘液腺肿瘤被诊断，右结肠切除术是下一个理想的手术。如果肿瘤浸润全层，不清楚是否有外周淋巴结转移，应行区域淋巴结清扫。清扫范围可称为右半结肠癌D2清扫。如术中侵犯周围大网膜、腹膜及周围脏器，则同时切除侵犯病灶及脏器，并广泛彻底清除粘液组织。对于女性患者，据报道[16，19-21阑尾黏液性肿瘤与卵巢黏液性腺癌可同时发生，且两者病理相似;因此，不排除卵巢肿瘤是腹腔内植入阑尾粘液腺肿瘤的结果。因此，对于女性患者，在手术中必须探查盆腔，评估卵巢状况，并在手术中迅速冷冻活检，必要时决定是否进行一期切除。阑尾粘液性肿瘤患者的手术应尽可能缓慢。必须注意切口和手术野，避免术中阑尾肿瘤组织破裂导致腔内内容物流出，可能导致腹腔假粘液样癌[22］．术中应评估肿瘤的质地、大小、活性及粘连情况，避免因手术不当造成医源性种植[15］．Hyperthermic intr腹腔化疗(HIPEC)灌注液温度可维持在42℃[23］．大多数研究证实HIPEC可显著提高患者的无瘤生存时间和总生存时间，降低死亡率[24-25］．可作为输液药物的有顺铂、5-FU、丝裂霉素、卡铂等。有数据证明，接受HIPEC的患者5年生存率可提高至约97% [26］．对于腹部广泛转移的患者，术后全身静脉化疗是可行的。目前，治疗结直肠癌的一线药物有卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康等[10，27]，但对药物不敏感的病人无效;在这种情况下，如有需要，可考虑放化疗联合或靶向药物治疗[28］．
与其他恶性肿瘤相似，阑尾粘液性肿瘤也可转移。转移型常为浸润性，可见淋巴结转移，但很少有血液转移。2010年，世界卫生组织将原发性阑尾肿瘤分为低级别阑尾粘液性肿瘤、粘液性腺瘤(囊腺瘤)、源于阑尾的低级别腹膜假粘液瘤、源于阑尾的高级别腹膜假粘液瘤、阑尾粘液腺癌等。前三种为非侵袭性良性病变，后两种为侵袭性恶性肿瘤。其中，阑尾粘液腺癌分为三种病理类型:
•息肉样:肿块呈柱状突入阑尾腔内，可阻断阑尾内容物排泄至盲肠。
•溃疡型:阑尾壁局部增厚隆起，形成溃疡面，部分溃疡面可见血性液体渗出。
•浸润型:阑尾壁局部增厚表现为弥漫性增厚，其弥漫性增厚全层可见肿瘤细胞。
患者病理类型为粘液腺癌，恶性程度高，预后差;因此，术中行HIPEC。免疫组化分析显示CK(+)， CDX-2(+)， CEA(+)， Ki-67(约20%+)，p53(少数细胞+)。CEA是结直肠癌细胞分泌的一组酸性糖蛋白，它[29广泛存在于各种上皮性肿瘤(尤其是腺癌)中。一般认为，肿瘤分化程度越低，CEA阳性表达率越高[30.]， CEA阳性表达可作为淋巴结转移的预测指标[31-32];其表达越高，淋巴结转移的可能性越大。
P53突变型缺乏抑制细胞增殖、促进细胞转化和增殖的能力，导致肿瘤发生[30.，33］．同时，p53可以通过影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性来影响患者的预后。p53水平越高，患者预后越差[34］．Ki-67作为一种与细胞增殖相关的敏感核抗原，在多种肿瘤及癌前病变中异常表达，与肿瘤的着床、浸润、转移潜能密切相关。研究表明[35Ki-67可作为评价细胞繁殖能力、判断肿瘤增殖、区分良恶性肿瘤的重要指标。Ki-67含量越高，预后越差。因此，肿瘤类型决定了患者的预后。类癌的5年生存率最高，其次是杯状细胞癌和粘液腺癌。印戒细胞癌，消化道肿瘤中的高度恶性病变，术后5年生存率最低[36］．因此，结合病理免疫组化结果，建议患者术后继续接受辅助化疗。
在我们的病例中，患者被乙型肝炎病毒复制期所困扰。病毒引起炎症，激活体内的免疫反应，无论病毒是否复制，都会对肝脏造成免疫损伤[37］．综合考虑术后腹腔出血:(1)阑尾作为免疫器官的免疫力下降;患者行阑尾切除术，并发病毒性肝炎，肝功能异常，免疫器官丧失，免疫力低下。(2)麻醉和手术的应激作用;手术和麻醉往往加重血小板功能的损害，围手术期纤溶活性的二次增强加重了肝功能障碍患者原有的高纤溶[38］．术中低温诱导麻醉和肝脏低血流灌注进一步减少肝脏血流量;手术创伤引起凝血因子和血小板的消耗，导致术中及术后出血过多。而且，肝功能障碍可导致麻醉药品代谢缓慢，进一步加重肝脏代谢压力，导致患者在血液凝固过程中恶性循环[39］．(4)弥漫性血管内凝血:肿瘤转移，一定数量的癌细胞进入血液，通过表面接触激活凝血因子，从而激活内源性凝血系统，引起弥散性血管内凝血(DIC) [雷竞技网页版40]，而DIC会进一步加重肝功能损害。(5)患者行顺铂腹腔热灌注治疗，术后腹腔创面早期刚形成血痂，微血管未完全机械化。在HIPEC期间，大量液体被迅速注入腹腔。机械灌洗和血流速度加快可影响血管的弹性收缩性，导致小血管慢性渗血。同时，灌注顺铂可影响肝肾功能，导致凝血功能障碍。易引起腹腔内出血，纤维蛋白原水平持续下降，d -二聚体水平升高。考虑到纤维蛋白原水解后产生D-Di，血液中D-Di水平升高，进一步影响患者凝血功能。
对于本病的报道，由于病例较少且缺乏代表性，无法确定该病的最佳治疗方法，仍需要大量病例或多中心临床验证。建议患者术后进行辅助化疗，但患者不能完全配合治疗，缺乏完整系统的治疗。迄今为止，患者治疗后生存时间短，预后评估不够充分;因此，还需要较长的随访期。
