基于密度功能描述符的含苯并咪唑-内酰胺杂环化合物抑菌活性的相关性——QSAR和QSPR研究

Sandip Kumar Rajak^*

杜姆卡尔学院，巴桑塔普尔，杜姆卡尔，穆尔西达巴德，西孟加拉邦，印度

*通讯作者:: Sandip Kumar Rajak
杜姆卡尔学院，巴桑塔普尔，杜姆卡尔，穆尔西达巴德，西孟加拉邦-742 406，印度
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收到日期:15/01/2018接受日期:22/01/2018发表日期:29/01/2017

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摘要

本研究发现，在QSPR/QSAR研究范式下，多达13种抗菌药物(含苯并咪唑和β -内酰胺部分)的活性在全局反应性描述符上存在相关性。用革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、变形葡萄球菌和枯草芽孢杆菌)对化合物的抗菌活性进行了研究。全局描述符很好地将活性的变化与药物分子的结构联系起来

关键字

采购产品QSAR/QSPR，药物，量子化学描述符，细菌

介绍

苯并咪唑环是当代药物发现中的一个重要药效团。各种苯并咪唑都在使用，如噻苯达唑和氟苯达唑(驱虫药)，奥美拉唑和兰索拉唑(抗溃疡)和阿司咪唑(抗组胺药)。苯并咪唑的化学和药理学已经引起了药物化学的极大兴趣[1，2]因为其衍生物具有多种生物活性，如抗氧化剂[3.，4]，抗菌[5- - - - - -10]，抗虫药[11- - - - - -13]，抗癌[14]，抗高血压[15]，抗肿瘤[16]，消炎[17，18]，镇痛的[19]，原虫[20.，21]及抗乙型肝炎病毒活性[22]。此外，大量抗生素含有2-氮杂二酮(俗称β-内酰胺)片段[23如青霉素、头孢菌素和碳青霉烯。它还与多种治疗活动有关[24- - - - - -28]。

在此基础上，本文进一步研究了含有上述基团的结构类型衍生物的理论量子化学描述子与其抗菌活性之间的潜在关系。

计算方法

本文研究了13种杂环化合物与苯并咪唑及其β -内酰胺衍生物的抗菌活性。该杂环化合物的母体结构已在文献中得到图1和2。本研究中使用的具有生物活性的杂环化合物的衍生物排列在表1。这些分子结构中编码的一些固有属性作为一些著名的量子化学描述符被评估和建模，实验活动收集自文献[29-31]。

图1:苯并咪唑和β -内酰胺部分(1A-1M)。

图2:1A-1M优化图片。

复合	R	一、(ev)	E.A (ev)	η(ev)	年代(ev)	µ(德拜偶极矩)
1	0	9.34851	0.58491	4.3818	0.22822	2.8280425
1 b	ch₂CH_3.	9.34092	0.58167	4.37963	0.22833	3.20915566
1 c	ch₂CH₂CH_3.	9.34476	0.58276	4.381	0.22826	2.94105482
1 d	- c₆H₅	9.30849	0.53593	4.38628	0.22798	3.37419896
1 e	2 - CH_3.C₆H₄	9.30215	0.53062	4.38576	0.22801	3.23990746
1 f	3 - CH_3.C₆H₄	9.29336	0.52523	4.38406	0.2281	3.37429827
1克	2 - ClC₆H₄	9.30106	0.64221	4.32942	0.23098	3.72177136
1 h	4 - ClC₆H₄	9.34751	0.66177	4.34287	0.23026	2.62695568
1我	2-OHC₆H₄	9.36242	0.60803	4.37719	0.22846	2.89527034
1 j	3-OHC₆H₄	9.3296	0.56327	4.38316	0.22815	2.49369662
1 k	4-OHC₆H₄	9.30489	0.53212	4.38639	0.22798	3.03293654
1 l	2-OCH_3.C₆H₄	9.2025	0.52368	4.33941	0.23045	4.97220158
1米	2-OCH_3.C₆H₄	9.31624	0.55081	4.38271	0.22817	3.16729949

表1:电离势(I.A)、电子亲和力(E.A)、电子伏特硬度(η)、柔软度(S)和德拜偶极矩(μ)的计算值。

这些生物活性化合物的三维建模是在高斯09软件的帮助下进行的[32]。

高斯09软件[32]在B3LYP/6-31 G*基集上使用DFT方法计算全局描述子。

根据Koopmans定理，电离势(I)和电子亲和力(A)计算如下:

在ε_人类和ε_LUMO是最高已占轨道和最低未占轨道的能量。

Parr等。[33-35在密度泛函理论(DFT)的框架下，定义了化学势μ、电负性χ和硬度η为:

式中E、N、v(r)、I、A分别为化学体系的能量、电子数、外部电势、电离能和电子亲和能。

柔软度是一种反应性指标，定义为硬度的倒数，S=(1/η)。文中还给出了观察到的活度和量子力学反应性描述符，如电离势(I)、电子亲和力(A)、整体硬度(η)、整体柔软度(S)和偶极矩(μ)表2。

化合物	平均带抑制(单位:mm)
	抗菌活性			抗真菌活性
	美国欧雷斯山	变异链球菌	枯草芽孢杆菌	白色念珠菌	黑曲霉	黄曲霉
1	38	20.	28	26	24	22
1 b	37	18	28	24	25	24
1 c	32	18	22	24	24	20.
1 d	36	16	27	27	26	27
1 e	30.	15	20.	22	18	14
1 f	30.	13	20.	20.	18	13
1克	31	13	18	20.	16	15
1 h	31	10	20.	18	14	14
1我	37	16	27	27	28	26
1 j	36	16	26	15	20.	13
1 k	36	15	26	15	14	18
1 l	25	14	22	16	16	16
1米	22	16	18	18	19	16

表2:化合物(1A-1M)的抗菌活性和抗真菌活性。

也可以使用Minitab17 [36]来执行MLR(多元线性回归)来计算中提出的不同系数表3 - 5。

化合物	R²（%）	回归方程	奇怪的分子
1 a-1l	66.92	年代球菌=-996+75.5即+73.5 η+ 1.42µ	1米

表3:回归分析:金黄色葡萄球菌与IE、S(ev)、偶极矩的关系。

化合物	R²（%）	回归方程	奇怪的分子
1 a-1l	62.38	变异链球菌= -208 + 67.8即- 1852秒 + 4.79µ	1米

表4:的回归分析变异链球菌相对于S(ev)，偶态。

化合物	R²（%）	回归方程	奇怪的分子
1 a-1l	60.81	枯草芽孢杆菌=-594180+ 68014 η+1290179 s + 186.6	零

表5:的回归分析枯草芽孢杆菌η(ev)， S(ev)， I.E.

结果与讨论

为了模拟具有抗菌活性的化合物(1A-1M)的不同已知量子化学描述符的计算值与革兰阳性(金黄色葡萄球菌，变形葡萄球菌和枯草芽孢杆菌)细菌通过多元线性回归。

R²各集合的回归结果得到的值，年代球菌vs . i.e.， S (ev)， dipolement;年代变形与i.e.， S (ev)， dipolement和枯草芽孢杆菌η (ev)、S (ev)、i.e.值分别为66.92、62.38和60.81，表明模型的有效性。

结论

将多个量子化学参数组合形成一个复合指数，可以与实验药物效率相关联，通常为量子化学参数与实验药物效率之间的关系提供有价值的信息。本研究在QSPR/QSAR研究范式下，研究了多达13种抗菌药物在全局反应性描述符方面的相关性。全局描述符很好地将活性的变化与药物分子的结构联系起来。

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